Respuesta a ketamina, factor clave del tratamiento en el trastorno depresivo mayor

Nancy A. Melville

Conflictos de interés

23 de abril de 2018

WASHINGTON, USA. Presentar síntomas disociativos más intensos durante la infusión de ketamina para la depresión severa, particularmente la despersonalización, puede ser un predictor clave de la respuesta al tratamiento. Además, los nuevos datos de seguridad y eficacia para el uso no aprobado del medicamento son alentadores.[1]

El Dr. Mark Niciu, Ph. D., del National Institute of Mental Health (NIMH), y sus colaboradores, analizaron tres estudios que incluyeron a 126 pacientes con depresión resistente al tratamiento. Encontraron una asociación significativa entre los síntomas disociativos experimentados durante la infusión y la reducción de los síntomas depresivos, como se refleja en algunas, pero no en todas, las medidas de la subescala de disociación.

"Los hallazgos sugieren que pueden existir similitudes mecánicas entre la despersonalización inducida por ketamina, y la respuesta antidepresiva, aunque no pueden excluirse los efectos fuera del objetivo", comentó el Dr. Niciu en en Congreso de la Anxiety and Depression Association of America (ADAA) de 2018.

Los resultados también se publicaron[1] en la edición de mayo de la revista Journal of Affective Disorders.

En otra presentación en el Congreso de la Anxiety and Depression Association of America, el Dr. Samuel Wilkinson, director del Programa de Investigación de la Depresión, de la Yale University, en New Haven, Estados Unidos, presentó los detalles de la experiencia de su institución con el uso de ketamina durante un periodo de más de 30 meses, en pacientes con trastornos afectivos severos y resistentes al tratamiento.

En 50 pacientes que recibieron de uno a cuatro tratamientos, la tasa de respuesta, definida como una mejora de 50% en los síntomas, fue de aproximadamente 50%; la tasa de remisión fue de 27,3%.

En un subconjunto de 14 pacientes que recibieron de 12 a 45 tratamientos en total durante un periodo de 14 a 126 semanas no se encontró evidencia de deterioro cognitivo o delirium, según lo medido con la herramienta de evaluación cognitiva CogState, informó el Dr. Wilkinson.

Gran interés

Debido a que los antidepresivos convencionales pueden tardar semanas o meses en alcanzar el efecto completo, y son totalmente ineficaces en muchos pacientes, el interés en la ketamina, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), como tratamiento de acción rápida para los trastornos afectivos severos, ha aumentado en los últimos años, señaló el Dr. Niciu.

Estudios previos han informado mejoras significativas en la depresión después de una sola infusión de ketamina, que duran de varios días a una semana. Sin embargo, no todos responden a la ketamina.

En el nuevo estudio, 84 de los 126 participantes tenían trastorno depresivo mayor, y 42 depresión bipolar. Todos fueron abordados con el tratamiento estándar de ketamina para la depresión, que consiste en una dosis única subanestésica (0,5 mg/kg) administrada por infusión durante 40 minutos.

Los pacientes tuvieron seguimiento durante al menos 1 semana después de la infusión, y en uno de los tres estudios que se evaluaron, hasta durante 28 días.

En uno de los estudios, los efectos disociativos, medidos utilizando la Clinician-Administered Dissociative States Scale(CADSS) antes y después de la infusión, se asociaron con síntomas de depresión, medidos con la Escala de Valoración de Hamilton para la Evaluación de la Depresión (HDRS-17), al día 7 posterior a la infusión (p = 0,04).

Los puntajes en la subescala de despersonalización del se asociaron con el cambio porcentual en la puntuación HDRS-17 en los tres estudios, y en todos los puntos de los seguimientos (p = 0,04).

Las puntuaciones en la subescala de desrealización se asociaron con un cambio porcentual en la puntuación HDRS-17 en el día 7 después de la infusión, en uno de los estudios (p = 0,01).

No se observó asociación entre los síntomas de amnesia durante la infusión y la reducción de la depresión, como se refleja en el porcentaje de cambio en la puntuación HDRS-17.

Similitudes mecánicas

"Lo que realmente llamó nuestra atención fue la subescala de despersonalización", expresó el Dr. Niciu.

Comentó que tal vez la despersonalización en particular, puede relacionarse con algunos de los aspectos más profundos de la depresión, más que la desrealización, que implica distorsión de la realidad, o amnesia.

"Puede haber similitudes mecánicas entre la despersonalización y la respuesta antidepresiva", explicó el especialista.

"Estas son personas con un trastorno altamente introspectivo, y a menudo se centran en su yo interior. Si uno logra separarlos de eso durante un periodo, y desconectarlos de las sensaciones subjetivas, puede dar como resultado una mejor respuesta antidepresiva, pero solo es una hipótesis", señaló.

Los hallazgos sugieren que el uso de la escala de despersonalización podría representar una forma relativamente fácil de evaluar la posibilidad de que el paciente responda a la ketamina.

"En el entorno clínico, si alguien está administrando ketamina y no cuenta con mucho tiempo, y solo quiere tener una idea de cómo podría responder un paciente, la subescala de despersonalización de la CADSS es algo que quizá quieran administrar", indicó el Dr. Niciu.

"Es fácil de administrar: Solo son cinco ítems, y aquellos que tienden a obtener una puntuación más alta en esa subescala pueden ser más propensos a responder", agregó.

Relevancia cuestionada

El estudio fue extensión de una investigación anterior que vinculaba el nivel de síntomas disociativos con los efectos antidepresivos de la ketamina.[2]

Con base en estos hallazgos, algunos médicos ya intentan lograr los efectos para provocar una mejor respuesta, manifestaron el Dr. Sanjay Mathew, profesor de psiquiatría y ciencias conductuales, en Baylor College of Medicine y Michael E. Debakey VA Medical Center, en Houston, Estados Unidos, al comentar sobre el estudio.

"A menudo anestesiólogos y psiquiatras en las clínicas de ketamina comienzan en 0,5 mg/kg, y ajustan la dosis a una disociación suave", señaló el Dr. Matthew. "Generalmente quieren que el paciente se sienta somnoliento, porque es entonces cuando están seguros de haber alcanzado el 'punto óptimo' de la modulación de N-metil-D-aspartato".

Señaló que otro estudio del National Institute of Mental Health de 99 pacientes, que actualmente se encuentra en revisión, mostró que los mejores resultados, según se refleja en las puntuaciones de las escalas de depresión, se lograron con la dosis estándar de 0,5 mg/kg, en comparación con la dosis de 1,0 mg/kg, y la dosis mínima de 0,1 mg/kg, las cuales se asociaron con alto grado de disociación.

"Claramente, el mensaje de ese estudio es que no se necesita disociarse para mejorar", indicó el médico.

Sin embargo, "el problema es sorprendente, con una gran relevancia clínica en términos de la manera en que los médicos usan la ketamina en la comunidad", indicó el Dr. Debakey.

No obstante, el Dr. Wilkinson señaló que no había visto patrones similares en sus pacientes que fueron tratados con ketamina, y cuestionó el uso de la herramienta CADSS para determinar los síntomas de disociación en el estudio.

"No hemos observado que el nivel de disociación y despersonalización prediga la respuesta", expresó a Medscape Noticias Médicas.

"Soy escéptico de este hallazgo, ya que el instrumento CADSS no fue diseñado para su uso en estudios de ketamina y, en mi opinión, no tiene un gran papel en la captura de este fenómeno relacionado con la ketamina", agregó.

El Dr. Wilkinson señaló que los síntomas disociativos que pueden ocurrir con el tratamiento con ketamina no parecen desaparecer después de múltiples sesiones de infusión.

"En mi experiencia en el tratamiento de pacientes, parece que hay un grupo que siempre desarrolla síntomas bastante significativos, a pesar de que han sido tratados 20 veces o más, con ketamina", indicó.

Resultados a largo plazo

Durante la presentación de su propio estudio, el Dr. Wilkinson informó que 21 participantes (38%) eran hombres, y 96% estaba bajo tratamiento con medicamentos concomitantes en la fase aguda. Estos medicamentos incluyen antidepresivos (72,2%), antipsicóticos (53,7%), estabilizadores del estado de ánimo (37%), litio (18,5%), y sedantes/hipnóticos (50%).

Los pacientes fueron tratados inicialmente por vía intravenosa con infusión simple o doble de 0,5 mg/kg durante 40 minutos. Sin embargo, después cambiaron a un protocolo de cuatro dosis, administrado dos veces por semana durante 2 semanas.

La tasa de respuesta fue de aproximadamente 50%, y la tasa de remisión fue de 27,3% entre 50 pacientes que recibieron de uno a cuatro tratamientos.

Aunque no hubo evidencia de deterioro cognitivo o delirium, una persona suspendió la infusión por intolerancia, otra debido a hipertensión, una tuvo recidiva del trastorno por consumo de cannabis, y tres requirieron reingreso por ideación suicida, o intentos de suicidio.

Hubo dos suicidios consumados, uno que ocurrió 10 meses después del último contacto con el programa, y otro 4 meses después del último contacto.

El Dr. Wilkinson señaló que la tasa de respuesta de 50% es algo menor que las tasas informadas en ensayos clínicos, los que puede reflejar un entorno real.

"Esto a veces se conoce como 'brecha eficacia-efectividad', y no es sorprendente, porque los ensayos clínicos generalmente se realizan en condiciones ideales, mientras que la práctica comunitaria representa condiciones del mundo real, y los pacientes generalmente están más enfermos, y tienen comorbilidades", manifestó a Medscape Noticias Médicas.

Agregó que una vez que los pacientes han respondido a varias semanas de tratamientos con ketamina, se hacen esfuerzos para ayudarlos a cambiar a otras formas de manejo.

"Para aquellos pacientes que tienen un beneficio después de una serie de cuatro a seis infusiones de ketamina, inicialmente tratamos de mantenerlos sanos, utilizando una estrategia que no implique el uso repetido de ketamina", puntualizó el Dr. Wilkinson.

Continúan las preocupaciones

A pesar de las alentadoras mejoras reportadas en la depresión, la creciente popularidad de la ketamina sin datos de seguridad o eficacia a largo plazo ha originado preocupación considerable, como se refleja en una declaración de consenso emitida por el American Psychiatric Association Task Force en 2017.[3]

El Dr. Wilkinson expresó que comparte las preocupaciones del grupo.

"La ketamina tiene un gran potencial, pero esto debe atenuarse con los riesgos potenciales. Es necesario que haya un mayor nivel de regulación, que el que existe actualmente", señaló.

"La ketamina es muy segura a corto plazo, pero necesitamos más información a largo plazo, porque los riesgos de los efectos adversos a largo plazo con el uso repetido no son teóricos", agregó el investigador.

"Sabemos que demasiada ketamina no es buena para el cerebro, o la vejiga. Pero simplemente desconocemos cuánto es demasiado", concluyó el Dr. Wilkinson.

El Dr. Niciu ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El autor principal del estudio es coinventor sobre una patente para el uso de la ketamina y sus metabolitos en el tratamiento de la depresión mayor. Aunque cedió sus derechos en la patente al gobierno de Estados Unidos, compartirá un porcentaje de las regalías que puedan recibir. El Dr. Wilkinson ha recibido fondos, administrados a través de Yale University, de Janssen, para llevar a cabo ensayos clínicos con esketamina. También recibió honorarios de consultoría de Janssen por menos de 5000 dólares.

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