BLU-667: Nueva esperanza para el CPCNP y el cáncer medular de tiroides

Alexander M. Castellino

Conflictos de interés

23 de abril de 2018

CHICAGO, USA. Se han observado mutaciones puntuales o reordenamientos de gen en el protooncogén RET codificador de receptor tirosina quinasa en varios tumores, entre ellos, carcinoma medular de tiroides (CMT) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Sin embargo, hasta el momento no se dispone de tratamientos de acción molecular específica aprobados contra RET.

Un nuevo agente farmacológico ha demostrado actividad en un estudio inicial en seres humanos. El producto BLU-667 (de Blueprint Medicines), inhibidor oral de tirosina quinasa de RET, logró tasas de respuesta objetiva (ORR) en casi 50% de pacientes con diversos tumores.

Los nuevos resultados, que provienen del estudio ARROW, fueron comunicados en el American Association for Cancer Research (AACR) 2018 Annual Meeting, y publicados en la versión electrónica de Cancer Discovery.[1]

"Los tratamientos actuales de los cánceres con alteración de RET están restringidos a inhibidores multiquinasa y quimioterapia, que son inespecíficos, y producen importante toxicidad fuera de su objetivo terapéutico. En un esfuerzo por revolucionar el tratamiento de estos cánceres, BLU-667 fue realizado para dirigirse específicamente a fusiones de RET oncógenas, y mutaciones activadoras", señaló el Dr. Vivek Subbiah.

"BLU-667 es un inhibidor potente de los tumores impulsados por RET, que tiene una potencia subnanomolar, en comparación con los inhibidores multiquinasa no puros", comentó el Dr. Subbiah.

El Dr. Subbiah es profesor asistente en el departamento de oncoterapias en fase de investigación, y director médico asociado del Clinical Center for Targeted Therapy, en el University of Texas MD Anderson Cancer Center, en Houston, Estados Unidos.

Destalles del estudio

El estudio clínico fue iniciado después que investigaciones preclínicas habían demostrado que BLU-667 inhibía potentemente RET en varios cánceres impulsados por RET. Además, esta actividad fue 100 veces más selectiva para la quinasa de RET, que para centenares de otras quinasas humanas evaluadas, puntualizó.

Cabe destacar que fue un inhibidor potente de mutaciones iniciadoras (gatekeeper), que se relacionaron con resistencia a tratamientos mediante inhibidor de tirosina quinasa (TKI) multiquinasa.

En el estudio ARROW se reclutó a 49 pacientes con tumores sólidos avanzados no resecables: 29 con carcinoma medular de tiroides, 19 con cáncer de pulmón de células no pequeñas, y uno con paraganglioma.

Las fusiones de RET fueron predominantes; se observaron en 63% de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, y en 72% con carcinoma medular de tiroides. Los participantes fueron tratados con BLU-667 en dosis que fluctuaron entre 30 mg/día y 400 mg/día. No se ha alcanzado una dosis máxima tolerada (MTD), y se continúa aumentando la dosis. "La expansión de la dosis está abierta, y hay reclutamiento a nivel global", informó el Dr. Subbiah.

En dosis de ≥ 60 mg/día, BLU-667 demostró amplia actividad antitumoral en múltiples tumores por RET. Las reducciones radiográficas del tamaño de tumor fluctuaron de 2% a 70% en 83% de pacientes con tumores impulsados por RET.

De los 40 pacientes evaluables en cuanto a respuesta, se observó respuesta completa en uno (3%), respuestas parciales en 17 (43%), y enfermedad estable en 20 (50%). La tasa de respuesta objetiva fue de 46% en el grupo total de pacientes. La tasa de respuesta objetiva en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con fusión de RET fue de 50%; en los cánceres medulares de tiroides con RET mutante fue de 40%.

La mayor parte de los efectos tóxicos fue de grado 1, y consistió en estreñimiento (23%), aumentos en la concentración de enzimas hepáticas (16%), y diarrea (14%). También se presentó fatiga, incremento de la creatina quinasa, elevación de las cifras de leucocitos, e hipertensión (12% cada una). Tres efectos tóxicos limitantes de la dosis se relacionaron con incremento de grado 3 en el nivel de aumento de alanina transaminasa (un caso), síndrome de lisis tumoral de grado 3 (un caso), e hipertensión de grado 3 (un caso).

Diez pacientes suspendieron el tratamiento: Seis a causa de progresión de la enfermedad, dos por los efectos tóxicos relacionados por el fármaco, y uno a consecuencia de muerte (no relacionada con el medicamento).

De los 51 pacientes con tumores con alteración de RET, 41 permanecieron en tratamiento. Se observó actividad clínica en los que había fracasado el tratamiento previo con inhibidores multiquinasa.

"Este estudio de fase 1 que se está realizando ha demostrado prueba de concepto de este inhibidor de RET selectivo", comentó el Dr. Subbiah en una declaración de la American Association for Cancer Research. "Aunque está en una etapa muy temprana en las pruebas clínicas, observamos actividad antitumoral promisoria en cáncer de pulmón de células no pequeñas, y carcinoma medular de tiroides".

Para probar su punto de vista, hizo alusión a estudios de caso de pacientes con tumores impulsados por RET que demostraron respuesta notable a BLU-667. Esto es lo que despierta por la mañana a un investigador de la fase 1".

Uno de los primeros pacientes en reclutarse en el estudio ARROW fue un hombre de 27 años con carcinoma medular de tiroides muy invasivo esporádico, que albergaba múltiples mutaciones en RET. Antes de iniciar BLU-667, el paciente nunca había recibido tratamiento con inhibidor de tirosina quinasa. La enfermedad tan invasiva requirió traqueostomía de urgencia, y cirugía extensa. La evolución posoperatoria se complicó con quilotórax. El equipo multidisciplinario decidió no aplicar radioterapia en el cuello. La reestadificación demostró enfermedad extensa, así como metástasis pulmonares y hepáticas. El tratamiento con vandetanib y cabozantinib no se consideró apropiado, debido al riesgo de alteración de la cicatrización de la herida, y el riesgo de hemorragia. El paciente fue reclutado en el estudio clínico de BLU-667, y comenzó el tratamiento en el segundo nivel de dosis (60 mg/24 h). Después de solo 28 días con el tratamiento mediante BLU-667, hubo una reducción de más de 90% en el marcador tumoral sérico, calcitonina. Después de 8 semanas se redujeron las lesiones establecidas como objetivo en 19%. Tras los incrementos sucesivos de la dosis de BLU-667 (200 mg/24 h), el paciente logró una respuesta parcial con reducción del tumor de más de 30%. La dosis se incrementó  (300 mg/24 h), y se alcanzó una respuesta parcial a los 10 meses. Los niveles de antígeno carcinoembrionario disminuyeron 57%. Las mejoras en el estado de salud permitieron retirar el tubo de traqueostomía, y recuperar el peso corporal inicial, después de una pérdida de peso de varios kilogramos antes del tratamiento. BLU-667 ha sido bien tolerado durante 11 meses de tratamiento continuo. Solo se han observado efectos adversos relacionados con el fármaco, una disminución transitoria de grado 1 en los leucocitos, que se resolvió sin interrumpir el compuesto, o modificar la dosis. Este paciente permaneció en tratamiento con BLU-667, señaló el Dr. Subbiah.

Otro caso que describió el Dr. Subbiah fue el de un hombre de 74 años con cáncer de pulmón de células no pequeñas con KIF5B-RET que acudió en silla de ruedas. El paciente había experimentado avance de la enfermedad con dos líneas de quimioterapia. Procedió a recibir tratamiento con vandetinib y everolimús, pero la enfermedad avanzó a los 8 meses. Se reclutó en ARROW, y comenzó con BLU-667 a 300 mg. La dosis se incrementó a 400 mg. Al cabo de 3 meses, el paciente se había levantado, y caminaba. "Ahora puede caminar el tramo del aeropuerto de Atlanta", señaló el Dr. Subbiah. A los 5 meses ha logrado una respuesta parcial (confirmación pendiente).

El Dr. Subbiah concluyó que BLU-667 demostró una amplia actividad, independientemente de tipo de tumor, genotipo, antecedente de tratamiento previo, y número de tratamientos previos.

También señaló que el tratamiento de acción molecular específica de precisión con inhibición de RET puede tener un gran impacto favorable en pacientes cuyo cáncer es inducido por estos oncogenes impulsores, incluso en pruebas de estudios clínicos tempranos. "Recomiendo a todos los pacientes con cáncer que se sometan a pruebas genómicas, ya que los tumores con anomalías genómicas raras pueden contar con fármacos eficaces que se hallan en estudios clínicos, y que podrían ser útiles".

En su comentario sobre el estudio, el Dr. Alexander Drilon, director clínico de desarrollo inicial de fármacos en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, Estados Unidos, cuestionó si los fármacos más antiguos "deberían ahora RETirarse, en vista de los datos del estudio ARROW".

Hizo notar que los tratamientos contra tumores impulsados por RET se han centrado en nuevas aplicaciones de los inhibidor de tirosina quinasa multiquinasa, como cabozantinib (Carbometyx, Exelixis), vandetanib (Caprelsa, Sanofi Genzyme), lenvatinib (Lenvima, Eisai), y alectinib (Alecensa, Genentech).

"En la actualidad, solo LOXO-292, y BLU-667 están ideados razonadamente para inhibir de manera más óptima RET", señaló el Dr. Drilon.

Asimismo, el especialista comentó que las respuestas observadas con BLU-667 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, y cánceres de tiroides, son similares a las previamente observadas con cabozantinib y vandetinib, pero estos "fármacos más antiguos pueden ocasionar toxicidad. BLU-667 es más tolerable, y solo 16% de los pacientes muestra toxicidad de grados 3 o 4".

Señaló que 1 de 49 pacientes reportó síndrome de lisis tumoral. "Esto posiblemente se debe a la gran sensibilidad del fármaco".

Es importante saber por qué algunos pacientes no responden, y también aprender sobre el mecanismo de resistencia que surge con BLU-667.

También será interesante ver los resultados en la sobrevida sin progresión, y explorar la actividad del sistema nervioso central con BLU-667. Esto ayudará a darse una mejor idea de cómo el nuevo fármaco se compara con los inhibidores multiquinasa previos.

Sin embargo, por lo que respecta a la toxicidad, BLU-667 ya es un vencedor, concluyó el Dr. Drilon.

El estudio es patrocinado y gestionado por Blueprint Medicines. El Dr. Subbiah recibe financiación para investigación en estudios clínicos de Blueprint Medicines, Novartis, Bayer, GSK, Nanocarrier, Vegenics, Northwest Biotherapeutics, Boston Biomedical, Berghealth, Incyte, Fujifilm, PharmaMar, D3, Pfizer, Multivir, Amgen, AbbVie, LOXO, Roche/Genentech, NCCN y NCI-CTEP. El Dr. Drilon refiere relaciones con TP Therapeutics, Ignyta, Loxo, Roche y Astra-Zeneca.

Comentario

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Los comentarios están sujetos a moderación. Por favor, consulte los Términos de Uso del foro

procesando....