El tratamiento satisfactorio mediante células T con receptor de antígeno quimérico precisa células T adecuadas

Alexander M. Castellino, Ph. D.

Conflictos de interés

26 de marzo de 2018

El tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) ha producido algunas respuestas espectaculares en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica, pero menos en otras neoplasias malignas hematológicas, y han sido desalentadoras en los tumores sólidos.

Es probable que el motivo se deba al material inicial, de acuerdo con nuevos datos comentados en una rueda de prensa que tuvo lugar antes del Congreso de la American Association for Cancer Research (AACR) de 2018.

Compartiendo algunos datos que presentará en el congreso, el Dr. David M. Barrett, Ph. D., expositor, profesor asistente de pediatría en el Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), en Pensilvania, Estados Unidos, indicó: "Comenzar con células T de mala calidad puede ser un problema clave en la producción de células T con receptor de antígeno quimérico eficaces".

El Dr. Barrett y sus colaboradores caracterizaron en forma prospectiva células T de sangre periférica de 157 pacientes pediátricos con diferentes tipos de cáncer, como leucemia linfoblástica aguda, linfoma no Hodgkin, neuroblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, linfoma de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, y sarcoma de Ewing.

El equipo de investigadores evaluó las células T en la fecha del diagnóstico, y después de cada ciclo de quimioterapia.

El Dr. Barrett explicó que una de las dificultades de tratar a pacientes pediátricos mediante células T con receptor de antígeno quimérico, consiste en elaborar un producto de células T con receptor de antígeno quimérico que sea funcional. Hay varios pasos para producir una célula T con receptor de antígeno quimérico. Aunque la producción y los pasos de control de calidad son similares en todos los centros, el material inicial está más allá del control de quien lo produce. "Las células T se obtienen del paciente a través de aféresis, y no tenemos control sobre su calidad", resaltó.

"Sin embargo, sabemos cómo se ve una célula T con receptor de antígeno quimérico de gran calidad", comentó el especialista.

"Nos interesaba conocer las características de un buen material de inicio para la producción de receptor de antígeno quimérico, más que repetir el trabajo previo sobre aprender a identificar una célula T con receptor de antígeno quimérico satisfactoria después de que se ha elaborado", señaló.

El investigador y su equipo en el Children's Hospital of Philadelphia destacaron que en una serie de pacientes que no respondían al tratamiento, la diferencia estaba en el material de inicio. Mostró que las células T de gran calidad presentan una expansión (pase de células) de cinco tantos en respuesta a la exposición a CD3/CD28 durante siete días: El método utilizado en el Children's Hospital of Philadelphia para expandir la población de células antes de que se procesen mediante ingeniería genética con el receptor de antígeno quimérico.

"En un paciente pediátrico que no respondió, las células T murieron en el laboratorio", comentó.

Análisis de las células T

El equipo determinó la calidad de las células T obtenidas de pacientes inicialmente cuando se les estableció el diagnóstico, y luego después de cada ciclo de quimioterapia.

Utilizando un método a pequeña escala parecido a la producción de célula T con receptor de antígeno quimérico, el Dr. Barrett demostró que al establecer el diagnóstico, y antes de la quimioterapia, se podían obtener células T de buena calidad para pacientes portadores de leucemia linfoblástica aguda con riesgo estándar, y alto riesgo, así como tumor de Wilms, pero no para quienes tenían otros tipos de cáncer.

"Más de 90% de pacientes con leucemia linfoblástica aguda recibió células T de gran calidad cuando se estableció el diagnóstico, y esto puede haber influido en el hecho de que la leucemia linfoblástica aguda pediátrica sea uno de los grandes éxitos del tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico. Es posible que hayamos estado utilizando material satisfactorio singularmente muy adecuado", añadió.

El Dr. Barrett relató la experiencia en el Children's Hospital of Philadelphia, donde han tenido éxito en el tratamiento de únicamente tres pacientes pediátricos con linfomas, pero en más de 200 con leucemia.

La diferencia se refleja en las tasas de respuesta. Para pacientes adultos con linfoma que se trataron mediante células T con receptor de antígeno quimérico, la tasa de respuesta fue de 50%, mientras que para pacientes pediátricos con leucemia, fue de más de 90%.

"Puede haber un problema fundamental en la producción de células T con receptor de antígeno quimérico a través de las células T que obtenemos de los pacientes", indicó el investigador, quien resaltó que los pacientes pediátricos con tumor de Wilms proporcionaban células T que funcionaban bien. Asimismo, añadió que aun cuando en el presente no tienen un producto de célula T con receptor de antígeno quimérico para el tumor de Wilms, existe un buen motivo para creer que el material de inicio les proporcionará células T con receptor de antígeno quimérico de buena calidad, funcionales, que se podrían restituir a un paciente.

El especialista informó sobre un factor que diferenciaba las células T de calidad deficiente, de las de buena calidad. Mostró los paneles metabólicos de nanocuerda de las células T de pacientes y de donadores normales. Las células T de buena calidad tenían perfiles metabólicos similares a los de donadores normales, y se agrupaban en conglomerados, mientras que las células T de calidad deficiente tenían un perfil metabólico deficiente. En las muestras con desempeño deficiente, los perfiles de las células tienen un sesgo hacia la utilización de glucosa como fuente energética (la vía glucolítica), mientras que las células T de buena calidad utilizan ácidos grasos como fuente de energía.

Asimismo, el Dr. Barrett demostró que en un paciente con leucemia linfoblástica aguda, cada ciclo de quimioterapia alteraba el perfil metabólico de las células T —de utilizar ácidos grasos a usar la vía glucolítica—.

La exposición en particular a esquemas de ciclofosfamida y doxorrubicina, que se asocian a disfunción mitocondrial, agota gravemente el potencial de la célula T con receptor de antígeno quimérico en los pacientes.

"La quimioterapia acumulada está alterando el perfil metabólico de las células T que recolectamos, y convirtiéndolas gradualmente (hacia el ciclo 6) en algo que ya no funciona", puntualizó el especialista.

El presidente de la AACR, Dr. Michael A. Caliguiri, Ph. D., quien fue uno de los moderadores de la sesión, manifestó: "Este es un gran ejemplo de la intersección de la inmunoterapia, la inmunooncología, y la medicina de precisión". Explicó que los investigadores utilizaron herramientas para caracterizar la expresión en el contexto de la inmunoterapia, con el fin de descubrir lo que no funciona bien, y cómo se puede arreglar.

El Dr. Caliguiri también explicó que en este caso, el Dr. Barrett y sus colaboradores habían identificado una vía metabólica amplia que se relaciona con las células T disfuncionales. Identificar estas células T permite predecir qué pacientes van a funcionar bien y cuáles no, señaló. Por otra parte, las estrategias para disminuir la lesión en las células T y revertir la vía relacionada con la lesión, hacen posible generar células T de mejor calidad, las que proporcionarán resultados satisfactorios con la inmunoterapia.

Implicaciones clínicas

En la sección de preguntas y respuestas, el Dr. Barrett explicó cómo estos datos ya alteraron el procedimiento clínico para recolectar las células T en el Children's Hospital of Philadelphia. En los pacientes pediátricos, en los que tienen enfermedad con alto riesgo y características citogenéticas desfavorables, y en aquellos con enfermedad residual mínima después de la inducción, "sabemos que la quimioterapia acumulada está deteriorando progresivamente la posibilidad de que estas células elaboren un producto receptor de antígeno quimérico funcional. Es por esto que en tales pacientes recolectamos las células T en etapa temprana, aun cuando no sean elegibles para estudios sobre célula T con receptor de antígeno quimérico", señaló.

El Dr. Barrett recomendó que en pacientes adultos es necesario examinar rigurosamente la calidad de las células T, e irse por la vía de la producción adaptativa. "En la naturaleza de la medicina personalizada, es pertinente adoptar un tratamiento muy personal, y personalizarlo más, de manera que cada en cada persona se tenga un proceso de producción específico para las células T con receptor de antígeno quimérico, ajustado a cualquier problema que podamos encontrar en el paciente", explicó con más detalle.

Al preguntarle si el tratamiento mediante célula T con receptor de antígeno quimérico se debería utilizar antes de la quimioterapia, el investigador indicó que la respuesta depende de qué tipo de cáncer se tenga. "En la leucemia pediátrica, 80% a 90% de los pacientes se trata con quimioterapia estándar, y estos quedan libres de la enfermedad de por vida". El obstáculo para avanzar el tratamiento mediante célula T con receptor de antígeno quimérico al frente de la terapia estándar para esta enfermedad, es diferente al del osteosarcoma metastásico, en el cual la sobrevida a largo plazo tras la quimioterapia estándar y los métodos quirúrgicos, es desfavorable (~20%), destacó.

Por lo que respecta a modificar el perfil metabólico de las células T de calidad deficiente, el Dr. Barrett comentó que era posible hacerlo mediante la alimentación forzada de las células con diferentes fuentes de energía. La estimulación de CD3/CD28 es el método que suele utilizarse para expandir las células T. "Estamos forzando la alimentación de las células con ácidos grasos, y otros están proporcionando aminoácidos neutrales, por ejemplo, arginina, como fuentes de energía alternativas atractivas, de manera que las células no utilicen glucosa como su fuente energética".

Otras formas de profundizar en las vías que utilizan las células son a través del empleo de inhibidores y antagonistas de receptores de molécula pequeña, como los inhibidores del transportador de glucosa. Es un método de engañar a las células para que utilicen la fuente energética que uno elija.

El investigador también expresó que no se dispone de un marcador que prediga 100% lo que constituye una buena célula T con receptor de antígeno quimérico. "La falta de expansión es correlativa, y es mucho mejor para predecir quién va a fallar, que para indicar quién tendrá éxito. El pase de células no siempre es un buen predictor de un producto activo", concluyó.

Los investigadores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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