ORLANDO, USA. El riesgo de eventos cardiovasculares fue similar independientemente de que pacientes con alto riesgo cardiovascular en un estudio aleatorizado de "no inferioridad" tomaran febuxostat (Uloric, Takeda Pharmaceuticals) o alopurinol para el tratamiento de la gota.[1]
El criterio principal de valoración —en un estudio de toxicidad poscomercialización estipulado por las autoridades sanitarias estadounidenses cuando fue aprobado febuxostat en 2009— fue moderado por un hallazgo secundario de incremento significativo en la mortalidad por todas las causas, impulsado por las muertes de origen cardiovascular, en pacientes que tomaban el fármaco más nuevo en comparación con la mortalidad de los que tomaban alopurinol.
En el estudio de comparación de los dos inhibidores de xantina oxidasa, el estudio CARES (Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Comorbidities), se llevó a cabo el seguimiento a 6.190 pacientes que tomaron los fármacos durante un promedio de 2 años y medio.
El estudio CARES fue publicado el 12 de marzo en TheNew England Journal of Medicine, con el Dr. William B. White, de la University of Connecticut, en Farmington, Estados Unidos, como autor principal, para coincidir con su presentación en el congreso del American College of Cardiology (ACC) 2018.[2]
Dr. William B. White
Los pacientes reclutados tenían como requisito un antecedente cardiovascular que incluyese enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica o cerebrovascular, o diabetes con microangiopatía.
El requisito para entrar en el estudio se reflejó en una alta tasa del criterio principal de valoración compuesto, explicado por el Dr. White en una entrevista. El criterio de valoración consistió en mortalidad cardiaca, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal e isquemia cardiaca que requirió tratamiento quirúrgico urgente, y que alcanzó la cifra de 10,8% para los pacientes que recibieron febuxostat y 10,4% para los tratados con alopurinol.
Las tasas ajustadas de muerte cardiaca súbita fueron 2,7% para febuxostat y 1,8% para alopurinol, respectivamente, y las causas de muerte por causas cardiovasculares fueron 4,3% y 3,2% (p = 0,03), respectivamente.
Se observó un patrón similar de resultados tanto en el análisis por intención de tratar modificado primario como en un análisis "durante el tratamiento".
Mecanismo desconocido
El Dr. White también señaló una peculiaridad inexplicable de los resultados, la combinación de un criterio principal de valoración de no inferioridad para febuxostat que incluyó muerte por causas cardiovasculares, pero en forma secundaria, un aumento en la mortalidad por todas las causas y especialmente en la muerte por causas cardiovasculares.
La adjudicación de eventos clínicos demostró que no había diferencias significativas entre los tratamientos en cuanto a eventos no mortales, incluyendo infarto de miocardio, revascularización, arritmias u hospitalización por insuficiencia cardiaca.
La causa del indicio de mortalidad ha sido esquiva, dijo el Dr. White. Estudios preclínicos extensos no mostraron algún posible efecto proarrítmico, protrombótico, aterosclerótico o funcional cardiaco que pudiese explicarlo.
Pese a que no hubo diferencias en los eventos no mortales individuales y dada la escasa comprensión del mecanismo de daño, "los resultados del estudio CARES plantean inquietudes persistentes con respecto a la toxicidad de febuxostat", dijo la Dra. Michelle L. O'Donoghue, maestra en salud pública, en el Brigham and Women's Hospital, en Boston, Estados Unidos.
Aunque el estudio cumplió su criterio de valoración de no inferioridad, "la atención debe dirigirse todavía al potencial de riesgo con febuxostat por el momento", dijo la Dra. O'Donoghue, quien no está vinculada con el estudio, como comentarista en una de las presentaciones del Dr. White acerca del estudio CARES.
La FDA advierte sobre el peligro de mortalidad
El principal mensaje de los resultados de CARES se había anunciado en forma preliminar en noviembre de 2017 en un comunicado de seguridad por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, que advertía sobre un exceso de "muertes relacionadas con el corazón y muertes por todas las causas" con febuxostat.[3]
La alerta de la FDA también señaló que no hubo tal incremento similar en el riesgo para el criterio principal de valoración.
No se sabe qué hará el organismo con los nuevos datos del estudio CARES, dijo el Dr. White a Medscape. Las opciones comprenden una nueva advertencia en la información para prescribir además de la que ya existe, o retirar febuxostat del mercado.
Una alternativa segura al alopurinol para la gota sería bienvenida. La gran cantidad de pacientes con gota que tienen nefropatía no lo toleran, observó el Dr. White, y se asocia a reacciones de sensibilidad en la piel, sobre todo en pacientes afroestadounidenses.
"Esas serían poblaciones en las cuales siempre hemos pensado que febuxostat sería un mejor fármaco que alopurinol".
Cabe hacer notar que los pacientes con nefropatía más avanzada tuvieron la tendencia a mejores resultados clínicos con febuxostat que aquellos sin nefropatía. "Es decir, no tuvieron un incremento significativo en la mortalidad cardiovascular que observamos en la población como un todo".
De hecho, expresó Eileen Handberg, Ph. D., de la University of Florida, en Gainesville, Estados Unidos, hay motivos apremiantes para mantener disponible febuxostat, dada la falta de evidencia más definitiva de un riesgo importante.
Muchos fármacos con aplicaciones útiles han mostrado señales de riesgo, dijo Handberg a Medscape, quien no intervino en el estudio CARES.
Si las autoridades sanitarias los retiraran del mercado con base en tales señales, "entonces se aboliría la capacidad de un paciente para tomar una decisión informada con su médico. Los reumatólogos atienden a un grupo de personas con enfermedades muy crónicas y si uno u otro fármaco les está funcionando bien, ¿lo vamos a retirar?" dijo.
"Comprendamos mejor la señal antes que tomemos la decisión". Si se puede identificar el riesgo, dijo, entonces puede depender de pacientes y médicos decidir si lo aceptarán o no.
Handberg también hizo notar que la tasa elevada de deserción de los pacientes en el estudio CARES, aproximadamente 45% tanto en el grupo con febuxostat como el de alopurinol, "muestra que ese tipo de paciente no está muy satisfecho con ninguno de los dos fármacos".
Estudio norteamericano
En el estudio CARES se asignó a los pacientes con gota y con un antecedente cardiovascular para que recibieran uno u otro fármaco, en forma de doble ciego, en 320 centros en Estados Unidos, Canadá y México; el tratamiento continuó hasta por 6 años.
Los 3.098 pacientes en el grupo con febuxostat recibieron el fármaco en dosis de 40 a 80 mg/día, independientemente de la función renal. Los 3.092 pacientes asignados a alopurinol recibieron 200 a 600 mg/día, dependiendo de las concentraciones séricas de urato.
Los dos grupos fueron similares con respecto a los medicamentos cardiovasculares iniciales y la prevalencia de uso previo de fármacos antigotosos, alrededor de 62%; 4,2% de los participantes de ambos grupos habían utilizado previamente febuxostat.
Las exacerbaciones de la gota durante el seguimiento tuvieron casi la misma frecuencia en un grupo que en el otro: 0,68 y 0,63 por año-paciente para febuxostat y alopurinol, respectivamente.
Tabla. Hazard ratios (IC 95%) para los desenlaces clínicos, febuxostat frente a alopurinol
| Criterios de valoración | Análisis por intención de tratar modificado | Análisis durante el tratamiento |
|---|---|---|
| Criterio principal de valoración | 1,03 (0,87-1,23)a | 1,00 (0,82 - 1,22)b |
| Muerte por cualquier causa | 1,22 (1,01 - 1,47) | 1,26 (0,93 - 1,72) |
| Muerte por causas cardiovasculares | 1,34 (1,03 - 1,73) | 1,49 (1,01 - 2,22) |
| Infarto de miocardio no mortal | 0,93 (0,72 - 1,21) | 0,87 (0,66 - 1,34) |
| Accidente cerebrovascular no mortal | 1,01 (0,73 - 1,41) | 0,94 (0,66 - 1,34) |
| Revascularización urgente debido a angina inestable | 0,86 (0,59 - 1,26) | 1,00 (0,66 - 1,52) |
| a p= 0,002 para no inferioridad. b Intervalo de confianza del 97,0%. |
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La tasa elevada de suspensión del fármaco en el estudio CARES dificulta la interpretación del estudio, dijo la Dra. O'Donoghue. "El análisis durante el tratamiento aquí es importante debido a que muchas muertes ocurrieron mientras no se tomaba el fármaco del estudio".
Las estimaciones puntuales, tanto para la mortalidad por todas las causas como para la muerte por causas cardiovasculares fueron "muy equivalentes" en los análisis por intención de tratar modificado y durante el tratamiento. El estudio fue "tranquilizante por lo que respecta a los eventos cardiovasculares en general, y en cuanto a los eventos no mortales no vimos alguna señal direccional".
El Dr. White dijo que los resultados aparentemente bidireccionales por causas cardiovasculares en el criterio principal de valoración compuesto frente al criterio secundario de valoración aislado, tanto en el análisis por por intención de tratar modificado como en el análisis durante el tratamiento, parece indicar que el efecto es algo real y no fortuito.
El estudio CARES fue financiado por Takeda Development Center Americas. El Dr. White declara recibir remuneración por consultoría u honorarios de Novartis. La Dra. O'Donoghue informa recibir apoyos económicos para investigación de Amgen, Eisai, Janssen Pharmaceuticals, The Medicines Company y Merck. Handberg declara recibir apoyos económicos para investigación de Aastrom Biosciences, Amorcyte, Biocardia, Ccapricor, Cytori Therapeutics, Direct Flow Medical, Everyfit, Medtronic, Merck, Mesoblast, PCORI y Sanofi Aventis; y relaciones no especificadas con Amgen, AstraZeneca, Boerhinger Ingelheim, Daiichi, Sankyo, Gilead Sciences, Ionis y Relypsa.
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Citar este artículo: CARES: Indicio de riesgo de mortalidad para pacientes con alto riesgo cardiovascular que reciben el fármaco antigotoso febuxostat - Medscape - 21 de marzo de 2018.
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