CANTOS: Canakinumab no previene la diabetes de nuevo inicio

Patrice Wendling

Conflictos de interés

20 de marzo de 2018

ORLANDO, USA. Nuevos resultados del estudio CANTOS demuestran que canakinumab tiene la misma eficacia para reducir los eventos cardiovasculares mayores entre pacientes de alto riesgo con aterosclerosis, con o sin nefropatía crónica o diabetes.[1]

Un hallazgo secundario clave, no obstante, frustró las esperanzas de que la reducción de la inflamación sistémica con el inhibidor de interleucina (IL)-1b evitaría la progresión de prediabetes a diabetes.

Entre los pacientes con prediabetes inicial en el estudio, las tasas de incidencia de diabetes de nuevo inicio adjudicadas por 100 años-persona fueron similares entre canakinumab en dosis de 50 mg, 150 mg y 300 mg y placebo (4,24; 4,35; 4,12 y 4,20, respectivamente; todos los valores de p fueron al menos de 0,70).

Resulta interesante que los pacientes con prediabetes tratados con canakinumab (Ilaris, Novartis) tuviesen reducciones significativas en los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) durante los primeros 6 a 9 meses, pero la reducción se atenuó con el tiempo. Se observó un patrón similar, aunque no significativo en pacientes con diabetes inicial.

"Es un poco misterioso por qué ocurrió esto", pero este patrón también se observa con otros tipos de tratamiento de la diabetes, incluyendo metformina más ejercicio en el Diabetes Prevention Program, dijo en el congreso del American College of Cardiology (ACC) de 2018 el Dr. Brendan Everett, autor principal, del Brigham and Women's Hospital, de la Harvard Medical School, en Boston, Estados Unidos.

"Esto me hace pensar que hay algún otro proceso biológico más general que es multifactorial y que continúa ganando impulso con el tiempo. Hemos podido retrasar el proceso brevemente, al menos en lo que respecta a los niveles de hemoglobina A1c, pero en última instancia no es suficiente para evitar más progresión y desarrollo de la enfermedad", dijo.

El año pasado, los resultados de CANTOS acapararon los titulares tras demostrar que canakinumab, que ya está aprobado para enfermedades autoinmunes infrecuentes, reducía significativamente los eventos cardiovasculares sin ningún efecto sobre los lípidos y disminuía la mortalidad por cáncer hasta en 51% entre 10.061 pacientes con alto riesgo que tenían infarto de miocardio previo y elevación persistente de la proteína C reactiva de alta sensibilidad.

"Han abierto toda una nueva ventana al mundo con esta clase de tratamientos. Sé que están decepcionados de que no pudieron prevenir la diabetes, pero ya han logrado progresos con la enfermedad cardiovascular y el cáncer de pulmón", dijo el Dr. Kim Eagle, un panelista, director del Frankel Cardiovascular Center, en la University of Michigan, en Ann Arbor, Estados Unidos, a un auditorio que respondió con risas en la sesión de late breaking clinical trials.

El Dr. Eagle preguntó si los pacientes con diabetes tratados con canakinumab podrían tener más riesgo del efecto secundario potencialmente letal de sepsis. El Dr. Everett dijo que no tuvieron un incremento significativo en el riesgo de infecciones ordinarias pero sí para las infecciones mortales, según se observó en el estudio en general. Los hazard ratios (HR) correspondientes fueron 1,05 (IC 95%: 0,88 - 1,25) y 1,86 (IC 95%: 1,01 - 3,43).

El nuevo análisis, publicado simultáneamente en Journal of the American College of Cardiology, contó con la participación de 4.057 pacientes con diabetes, 4.960 con prediabetes y 1.044 con glucosa inicial normal.[2]

El riesgo del criterio principal de valoración cardiovascular, una combinación de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte de origen cardiovascular, fue similar para todas las dosis de canakinumab frente a placebo entre los pacientes con diabetes, prediabetes y glucosa normal al inicio (HR: 0,90, 0,86 y 0,81, respectivamente), sin evidencia significativa de heterogeneidad (p = 0,86), dijo el Dr. Everett.

Las concentraciones iniciales de los biomarcadores inflamatorios, proteína C reactiva de alta sensibilidad e IL-6, predijeron significativamente diabetes de nuevo inicio entre los no diabéticos al entrar en el estudio, aun después del ajuste con respecto a múltiples variables. Tras el ajuste adicional para la HbA1c, la IL-6 se mantuvo como un factor predictor significativo.

Los participantes con prediabetes tuvieron reducciones significativas dependientes de la dosis tras la primera dosis de canakinumab de 50 mg, 150 mg y 300 mg, en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (-49,2%, -61,5% y -67.1%, respectivamente) y la IL-6 (-25,7%, -37,4% y -43,4%, respectivamente).

Pese a esto y a las reducciones tempranas en la HbA1c, un análisis de sensibilidad de la diabetes notificada por todos los médicos también reveló que no hubo evidencia estadísticamente significativa de que canakinumab previniese la aparición de diabetes en los participantes con prediabetes inicial, dijo.

En su comentario a Medscape, el Dr. John A. Jarcho, copresidente de la sesión, también del Brigham and Women's Hospital, dijo que canakinumab parecía "como una buena posibilidad" para prevenir la progresión de la diabetes porque hay evidencia de apoyo.

"Es desconcertante de alguna forma que el resultado fuese negativo y significa que hay una vía inflamatoria diferente que contribuye a la diabetes, además de la que se aborda directamente con canakinumab, o la inflamación no es la causa, sino un epifenómeno", dijo.

Canakinumab en la nefropatía crónica

Un subanálisis separado se enfocó en pacientes con nefropatía crónica moderada, un grupo que experimenta aterosclerosis acelerada y que tiene más riesgo de desenlaces desfavorables. Sin embargo, sigue siendo incierto el mecanismo de este riesgo y, en consecuencia, son escasos los tratamientos para reducir el infarto del miocardio y la muerte por causas cardiovasculares en la población con nefropatía crónica, explicó durante una sesión de investigación clínica el Dr. Paul Ridker, investigador principal de CANTOS, también del Brigham and Women's Hospital.

"En nuestro arsenal actual con tratamiento muy agresivo estos son pacientes con muy alto riesgo que tienen una necesidad considerable insatisfecha", dijo, señalando que en el estudio general los participantes con nefropatía crónica tuvieron una tasa de muerte por causas cardiovasculares tres veces mayor y una tasa de mortalidad por todas las causas de casi el doble que los que tenían función renal normal.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que canakinumab puede ser útil en pacientes con nefropatía crónica en vista de la investigación que señala que los procesos relacionados con la lesión renal y la reparación inducen a cambios en la inmunidad innata y adaptativa, incluyendo la intensificación de la función del inflamasoma NLRP3 que da lugar a la activación de IL-1b.

El subanálisis incluyó a 1.875 pacientes con nefropatía crónica moderada (etapa 3, tasa de filtrado glomerular estimada de 30 - 60 ml/min/1,73 m2) y 8.184 pacientes con función renal normal. Los pacientes con nefropatía crónica eran mayores; tenían más probabilidades de ser mujeres y más probabilidades de tener diabetes, hipertensión y cifras más altas de proteína C reactiva de alta sensibilidad.

Los eventos cardiovasculares adversos mayores se redujeron 18% con canakinumab en pacientes con nefropatía crónica moderada (HR: 0,82; IC 95%: 0,68 - 1,00; p = 0,05) y 14% en aquellos con función renal normal (HR: 0,86; IC 95%: 0,77 - 0,97; p = 0,015) sin evidencia significativa de heterogeneidad, dijo el Dr. Ridker.

Los que tuvieron una respuesta robusta que mostraron una proteína C reactiva de alta sensibilidad durante el tratamiento de menos de 2 mg/l, no obstante, tuvieron una reducción de 31% en los eventos cardiovasculares mayores (p = 0,004), una disminución de 34% en la mortalidad por causas cardiovasculares (p = 0,02) y una reducción de 24% en la mortalidad por todas las causas (p = 0,05).

Canakinumab no tuvo beneficios clínicamente significativos o daños sustanciales con respecto a efectos renales adversos, como la progresión de la microalbuminuria, la disminución de la tasa de filtrado glomerular estimada o la necesidad de diálisis, pero el estudio no reclutó a pacientes con tasas de filtrado glomerular estimadas entre 15 y 30 ml/min/1,73 m2, señaló el Dr. Ridker.

"A medida que avancemos, será importante extender estos datos y evaluar la eficacia de canakinumab en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal y en los que se someten a diálisis", dijo. "En este contexto, la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la IL-6 son predictores potentes de riesgo mientras que no lo es el colesterol LDL y la diálisis es uno de los pocos contextos en los que la reducción de LDL con estatinas no ha sido muy eficaz”.

El estudio CANTOS fue financiado por Novartis. El Dr. Everett informa no tener ningún conflicto de interés relevante. El Dr. Ridker informa apoyos económicos para investigación de Novartis para llevar a cabo CANTOS; honorarios por consultoría para Novartis; y ser coinventor de patentes propiedad de Brigham and Women's Hospital que se relacionan con el empleo de biomarcadores inflamatorios en enfermedad cardiovascular y diabetes que han sido autorizados a AstraZeneca y Siemens. El Dr. Jarcho informa no tener conflictos de interés económico pertinentes.

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