RHAPSODY: Nuevo neuroprotector es seguro con la trombectomía

Pauline Anderson

Conflictos de interés

19 de febrero de 2018

LOS ÁNGELES, USA. Un fármaco que fue desarrollado para la neuroprotección, y que a la vez no aumenta el riesgo de hemorragia, es inocuo a la dosis más alta evaluada, y no aumenta la frecuencia de hemorragia en pacientes con accidente cerebrovascular, señala nueva investigación.[1]

Estudios previos de otros agentes neuroprotectores en pacientes con accidente cerebrovascular han fracasado, pero este podría ser diferente: Es el primero en evaluar este compuesto farmacológico en el contexto de la trombectomía, de manera que realmente se está dirigiendo al tejido con riesgo.

Aunque los hallazgos relacionados con hemorragia no alcanzaron la significancia, "son interesantes, sorprendentes, y congruentes con nuestra predicción, ya que respaldan la hipótesis de que el fármaco no es peligroso como anticoagulante", expresó a Medscape Noticias Médicas el autor del estudio, Dr. Patrick Lyden, presidente, Departamento de Neurología, Cedars-Sinai Medical Center, Los Ángeles, Estados Unidos.

Los resultados del estudio RHAPSODY fueron presentados en la International Stroke Conference (ISC) 2018.

La molécula que se está evaluando es una variación de proteína C activada (APC) recombinante de receptor de activador de proteasa (PAR). Fue creada para retener la capacidad de proteger las células cerebrales, por ejemplo, neuronas, células epiteliales, y glía, pero también para estabilizar la barrera hematoencefálica, y tener menos efecto anticoagulante.

Cualidades singulares

El Dr. Lyden explicó que este compuesto farmacológico tiene varias cualidades singulares, entre las que podemos mencionar el hecho de que al parecer actúa aun cuando se administra en una etapa relativamente tardía después de accidente cerebrovascular.

"La mayor parte de nuestros compuestos fallidos solo funcionaba al administrarse de inmediato; en el caso de este fármaco, realmente existe evidencia de que funciona hasta 24 horas después en ratones".

Además, la mayor parte de los agentes neuroprotectores evaluados anteriormente tiene un solo mecanismo de acción. "Era un verdadero reto tratar de dar un paso en una cascada de fenómenos isquémicos tan complicada", señaló el autor.

Con la molécula que ahora se está evaluando, una vez que se une al receptor de activador de proteasa, se activan varias vías que promueven la supervivencia en la célula, que se dirigen a rescatarla de la lesión isquémica.

El nuevo estudio multicéntrico, controlado con placebo, a doble ciego, fue diseñado para encontrar una dosis inocua del fármaco (llamado 3K3A-APC), que quizá se pueda utilizar en pacientes con accidente cerebrovascular, en los cuales el riesgo de hemorragia es un problema importante.

En el estudio se asignó de manera aleatoria a 44 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo para que recibieran placebo, y a 66 para que obtuvieran 3K3A-APC. Las características demográficas eran típicas de una población con accidente cerebrovascular. Por ejemplo, la puntuación en la Escala de Accidente Cerebrovascular de National Institutes of Health fue de 14, tanto en el grupo que recibió tratamiento, como en el de placebo, y los dos grupos tuvieron puntuaciones en la escala de Rankin modificada (mRS) prepatológica "aceptablemente satisfactorias", indicó el Dr. Lyden.

Además del placebo o del fármaco para tratamiento, los pacientes también recibían activador del plasminógeno de los tejidos (tPA) intravenoso solo (aproximadamente la mitad de cada grupo), trombectomía mecánica sola (5%), o ambas intervenciones (poco más de 40%).

En ensayos clínicos se demostró que el procedimiento de trombectomía es válido más o menos hasta la tercera parte de la etapa del presente estudio. "Así que lo adaptamos, y lo abrimos a los pacientes en nuestro estudio", expresó el autor.

El protocolo incluyó cuatro dosis del fármaco (120 mg/kg, 240 mg/kg, 360 mg/kg y 540 mg/kg) administrados en cinco bolos, a intervalos de 5 horas.

Problema de seguridad

En casi todos los pacientes que obtenían trombectomía se administraba 3K3A-APC de antemano. En los que recibían activador del plasminógeno de los tejidos se pedía a los médicos tratantes esperar 30 minutos, antes de iniciar la primera dosis de 3K3A-APC.

"El motivo para hacer esto radica en que aún existe inquietud con respecto a los efectos adversos", pues el fármaco es un anticoagulante, explicó el Dr. Lyden.

El propósito principal del estudio consistió en encontrar la dosis inocua más alta, sin que una toxicidad limitante de la dosis (DLT) sobrepasara 10%.

Hubo siete casos de toxicidad limitante de la dosis (cuatro en el grupo con placebo, y tres en el de tratamiento). Los investigadores determinaron que 540 mg/kg era la dosis máxima tolerada con una tasa de toxicidad limitante de la dosis estimada, de 7%, aproximadamente.

Cuando los autores investigaron la frecuencia de hemorragia en el día 30, 67,4% de los pacientes que recibieron 3K3A-APC tuvo algún dato de hemorragia, en comparación con 86,5% de los que tomaron placebo (p = 0,05).

El volumen total de sangre en el cerebro fue de 0,8 ml en el grupo con tratamiento, y 2,1 ml en el de placebo (p = 0,07).

Un hallazgo importante radica en que el fármaco no agravó la hemorragia. "Administrar un anticoagulante con activador del plasminógeno de los tejidos se considera peligroso. Era necesario demostrar que no estábamos empeorando las cosas, y encontramos que no hay duda acerca de esto", indicó el autor.

Además de los efectos adversos, los investigadores recolectaron datos sobre farmacocinética, pero estos resultados aún no se han presentado. Aunque también obtuvieron las puntuaciones de la escala de Rankin modificada en el día 90, "todavía se está realizando el análisis exploratorio".

En lo sucesivo, los estudios sobre 3K3A-APC requerirán que todos los pacientes reciban trombectomía. Se está planeando un estudio de fase 2b para confirmar los hallazgos actuales.

Escepticismo

En un comentario sobre el estudio a Medscape Noticias Médicas, el Dr. Larry B. Goldstein, profesor Ruth L. Works y presidente, del Departamento de Neurología, y co-director, en el Kentucky Neuroscience Institute, de la University of Kentucky, en Lexington, Estados Unidos, señaló que, aunque la molécula parecía proporcionar cierto beneficio, mantenía sus reservas.

"Ya hemos estado antes en este camino, así que todos somos escépticos", afirmó.

Sin embargo, este nuevo estudio representa un avance importante, pues al menos a algunos pacientes se les extrajeron los coágulos mediante trombectomía. "Esto por sí solo es importante, y puede modificar todo el campo", expresó el especialista.

Un problema con muchos de los estudios previos sobre neuroprotección consistió en que "ni siquiera teníamos la seguridad de que el fármaco que estábamos administrando, y que pensábamos era neuroprotector, realmente estuviera llegando al tejido de interés", puntualizó el Dr. Goldstein.

"Esos fármacos que descartamos antes quizá habrían funcionado si hubiéramos logrado que llegaran al tejido en riesgo".

El Dr. Goldstein advirtió que, en el presente estudio, "el número de participantes en cualquier grupo era relativamente pequeño".

También señaló que al parecer los datos en torno a las tasas de hemorragia indican que estas aumentaron desde la dosis más baja hasta la intermedia, y que luego volvieron a disminuir con una dosis más alta.

El Dr. Lyden recibió una Beca del Programa de National Institutes of Health Research (R01), que financió este estudio. El Dr. Goldstein ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Comentario

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Los comentarios están sujetos a moderación. Por favor, consulte los Términos de Uso del foro

procesando....