Se han identificado como controladores oncogénicos clave a dos especies comunes de bacterias y sus biocapas (biofilm), en el proceso que desencadena cáncer colorrectal en pacientes con poliposis adenomatosa familiar, así como en formas potencialmente esporádicas de cáncer colorrectal, según muestra nueva investigación.[1,2]
La identificación de esta vía puede dar lugar a métodos dirigidos que puedan eliminar las bacterias oncogénicas del microbioma y permitir el bloqueo temprano o al menos el retraso en la formación del cáncer de colon, señalan los investigadores.
"Se considera que el cáncer de colon es casi por completo prevenible, pero 50.000 personas fallecerán este año en Estados Unidos a consecuencia de esta enfermedad y tan solo en este país, y este año se diagnosticarán más de 100.000 casos nuevos en Estados Unidos", dijo a Medscape Noticias Médicas en un mensaje de correo electrónico la Dra. Cynthia Sears, autora principal, profesora de medicina e investigadora en el Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, en Baltimore, Estados Unidos.
"Así que, si queremos reducir la morbilidad por cáncer de colon, debemos desarrollar mejores métodos de prevención que sean aplicables no solo en Estados Unidos sino en todo el mundo, y consideramos que el tener como objetivo a bacterias específicas y algunos aspectos del microbioma puede ayudar a evitar el cáncer de colon o al menos ayudar a identificar a los pacientes con más riesgo de cáncer colorrectal que necesitan un seguimiento clínico más estrecho", añadió.
La investigación se detalló en dos estudios complementarios, uno publicado el 2 de febrero en Science y el otro publicado el 1 de febrero en la versión electrónica de Cell Host & Microbe.
Como se detalló principalmente en el artículo de Science, la Dra. Sears y sus colaboradores describieron la vía a través de la cual Escherichia coli y Bacteroides fragilis, sumados a las toxinas que producen, penetran la capa mucosa protectora en el colon, donde forman una biocapa adyacente a las células epiteliales que revisten el colon donde suele originarse el cáncer.[1]
Crédito Elizabeth Cook
Este equipo previamente había informado que las biocapas observadas en la mucosa normal de pacientes con cáncer colorrectal esporádico eran oncogénicas, lo que indica que la "formación de la biocapa es un fenómeno epitelial importante que influye en el cáncer colorrectal", observan.[3]
Para determinar si la formación de la biocapa también podría ser un proceso temprano que inicie la tumorogénesis en la poliposis adenomatosa familiar, el equipo comparó la mucosa del colon de 6 pacientes con poliposis adenomatosa familiar y la de 20 pacientes sometidos a colonoscopia de cribado o resección quirúrgica.
El análisis reveló que todos los pacientes con poliposis adenomatosa familiar tenían datos de invasión bacteriana en toda la capa mucosa del colon y que cerca de 70% de los especímenes de colon obtenidos de 4 de 6 pacientes con poliposis adenomatosa familiar estaban cubiertos por biocapas bacterianas en placas que contenían E. coli y B. fragilis.
Además, estas dos especies de bacterias se detectaron en capas de células epiteliales de todos los pacientes con datos de biocapas en placas, lo que indica que “E. coli y B. fragilis son colonizadores de la mucosa frecuentes y persistentes en el tubo digestivo de personas con poliposis adenomatosa familiar", observan los autores.
Carcinogénico potencial
Analizando con más detalle el potencial carcinogénico de estas dos especies bacterianas, la Dra. Sears y sus colaboradores puntualizan que la cepa de E. coli identificada en las biocapas de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar secretan una proteína llamada colibactina, que daña el ADN y da lugar a mutaciones.
De manera más específica, E. coli contiene la isla genotóxica de policétido sintasa (pks) que codifica los genes que intervienen en la síntesis de colibactina, una pequeñísima distinción que tiene importantes implicaciones en el análisis adicional de los especímenes de poliposis adenomatosa familiar que realizó el equipo.
La cepa de B. fragilis identificada en las mismas biocapas de poliposis adenomatosa familiar resulta ser un subtipo enterotoxigénico de Bacterioides fragilis, que desata las vías oncogénicas en las células epiteliales colónicas y da lugar a inflamación.
Es importante que el potencial tumorogénico de Bacterioides fragilis enterotoxigénico en la poliposis adenomatosa familiar es favorecido al menos en parte por la producción de interleuquina-17 (IL-17). El potencial inflamatorio de IL-17 para inducir tumores colónicos es intensificado por la colonización concomitante con E. coli pks+.
Los análisis indican que más de dos tercios de la mucosa obtenida de pacientes con poliposis adenomatosa familiar contenían E. coli pks+, mientras que 60% contenían Bacterioides fragilis enterotoxigénico.
Esto se compara con solo cerca de 20% y 30%, respectivamente, de la mucosa obtenida de voluntarios sanos.
"La elevada frecuencia de E. coli pks+ y colonización del intestino grueso con poliposis adenomatosa familiar por Bacterioides fragilis enterotoxigénico, resalta la importancia de comprender los efectos potenciales de albergar simultáneamente estas dos bacterias carcinogénicas", observan los investigadores.
El hecho de que es necesaria la colonización concomitante con las dos bacterias para originar la tumorogénesis se confirmó utilizando dos modelos murinos de cáncer de colon. Uno de los modelos utilizados en el experimento expresa la misma mutación de línea germinal en el gen supresor de tumor APC, que produce poliposis adenomatosa familiar.
En uno de los modelos de ratón, los investigadores demostraron que ratones colonizados concomitantemente con E. coli pks+ y Bacterioides fragilis enterotoxigénico tenían indicios considerables de inducción de tumor, mientras que los colonizados con solo una de las dos cepas bacterianas desarrollaron pocos tumores o ninguno.
La formación de tumores en el modelo de ratón APC colonizado simultáneamente con las mismas dos cepas bacterianas también se asoció a una pérdida de peso rápida y un incremento significativo en la mortalidad, en comparación con una longevidad relativamente normal de los ratones que fueron colonizados con solo una de las bacterias.
"Considerados en conjunto, estos datos indican que la colonización concomitante con Bacterioides fragilis enterotoxigénico y E. coli pks+, presente en más de la mitad de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (en contraste con menos de 25% de los controles), favorece la carcinogénesis intensificada a través de dos pasos distintos pero complementarios", señalan los investigadores.
El primer paso es la degradación del moco del colon por la toxina de B. fragilis, que luego permite a E. coli pks+ adherirse a la célula epitelial del colon, donde induce daño por la colibactina.
El segundo paso es la inducción de la inflamación por IL-17, en gran parte producida por la cepa de Bacterioides fragilis enterotoxigénico. Posteriormente la inflamación se intensifica por la colonización concomitante de E. coli pks+.
"Nuestros hallazgos indican que solo algunas bacterias dentro del microbioma tan complejo pueden ser detonantes decisivos en una etapa temprana que impulsan el desarrollo del cáncer de colon", confirmó la Dra. Sears.
"Esto podría ser muy importante para los pacientes con poliposis adenomatosa familiar pues si la investigación adicional apoya el hecho de que las bacterias se encuentran en la mucosa del colon en pacientes con poliposis adenomatosa familiar antes del inicio de tumores del colon, puede ser factible ralentizar el desarrollo del tumor mediante la eliminación de estas bacterias del colon y de esta manera permitir que los pacientes eviten durante un periodo más prolongado la colectomía", concluyó.
La financiación fue proporcionada a través de un acuerdo de investigación con Bristol-Myers Squibb Co-International Immuno- Oncology Network-IION Resource; Alexander and Margaret Stewart Trust; American Society of Colon and Rectal Surgeons; The Netherlands Organization for Scientific Research, y una beca del Institute Mérieux. La Dra. Sears ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente , aunque aparece como una de las inventoras en una solicitud de patente presentada por la Johns Hopkins University que protege el uso de formación de la biocapa para definir el riesgo de cáncer de colon. Los autores del estudio publicado en Cell Host & Microbe han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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Citar este artículo: Se identifican bacterias oncogénicas en cáncer de colon hereditario - Medscape - 9 de feb de 2018.
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