Hola, soy la Dra. Zaira Medina y el día de hoy les voy a hablar sobre las enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central causadas por los inhibidores de punto de control inmunológico (immune checkpoint).[1]
Inhibidores de punto de control inmunológico y neurología
Los fármacos inhibidores de punto de control inmunológico promueven indiscriminadamente una respuesta inmune dirigida contra antígenos asociados con tumores o mutaciones específicas de tumores, con la finalidad de generar una respuesta antitumoral eficiente. Sin embargo, este "incremento" en la respuesta inmunológica, sobre todo la dependiente de células T, puede causar neurotoxicidad directa o indirecta a través de la inflamación sistémica o los mecanismos locales de inflamación o los mecanismos autoinmunes.
Las moléculas de punto de control, como la PD-1 (muerte celular programada 1) y el CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico) son moléculas de superficie expresadas en células inmunológicas activadas, sobre todo células T, aunque también en células B, NK y algunas mieloides. La función de estas moléculas es regular las respuestas inflamatoria y autoinmune a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. Al bloquear estas moléculas con inhibidores del punto de control, se alteran estos mecanismos, lo cual resulta en la proliferación y activación de las células inmunológicas. En subgrupos de pacientes con cáncer avanzado, esta inhibición ocasiona una respuesta inmune prolongada contra el tumor.
Efectos adversos neurológicos
En la actualidad, los inhibidores de punto de control inmunológico tienen varias indicaciones clínicas incluyendo melanoma, cáncer de pulmón y cáncer del tracto urinario. Sin embargo, dado que carecen de selectividad en la respuesta que generan, esto resulta en una activación inmunológica generalizada con riesgo de eventos adversos inmunológicos relacionados. Los efectos adversos de los inhibidores de punto de control inmunológico pueden afectar a cualquier órgano o tejido, particularmente la piel, el tracto gastrointestinal, el hígado y el sistema endocrino. Los efectos neurológicos son menos frecuentes, pero suelen ser graves.
Hay tres posibles explicaciones mediante las cuales los inhibidores de punto de control inmunológico inducen alteraciones en el sistema nervioso central. La primera, consiste en una respuesta inmunológica antitumoral cruzada que reacciona contra los antoantígenos del sistema nervioso central. La segunda explicación propuesta es que los inhibidores de punto de control inmunológico pueden aumentar dos respuestas inmunológicas diferentes preexistentes: una dirigida contra el tumor y otra contra el sistema nervioso; este mecanismo explicaría la progresión del síndrome clínico aislado a esclerosis múltiple que se ha reportado en pacientes con melanoma tratados con inhibidores del punto de control. Y el tercer mecanismo es a través del reconocimiento de los anticuerpos a sus moléculas blanco en células del sistema nervioso central, como los astrocitos, neuronas y células endoteliales; este último ha sido propuesto como explicación de la hipofisitis después de tratamiento con anticuerpos anti-CTLA-4.
Por ejemplo, PD-L1 se expresa densamente en los astrocitos y la microglia en condiciones inflamatorias; el bloqueo de estas moléculas en linfocitos infiltrantes del sistema nervioso central puede incrementar la inflamación local o revelar inflamación latente. En los síndromes como encefalitis autoinmune, la sobrevida al tumor primario se ve afectada por el desarrollo de esta complicación; el inicio de la encefalitis puede ocurrir semanas después, o incluso 7 a 12 meses después del inicio de la terapia con los inhibidores de punto de control inmunológico (hay casos reportados con el uso de nivolumab e ipilimumab).
Asimismo, se han reportado casos de esclerosis múltiple de novo o episodios desmielinizantes semanas o meses después del inicio de ipilimumab. En los casos descritos, los pacientes no han tenido respuesta diferente a la terapia modificadora de la enfermedad desmielinizante, y hasta el momento no se considera que esto represente una contraindicación para recibir inhibidores de punto de control inmunológico si el paciente tiene melanoma.
Un aspecto importante es que los inhibidores de punto de control inmunológico pueden tener efectos en el sistema nervioso central, sobre todo si el paciente tiene metástasis cerebrales u otro padecimiento que altere la barrera hematoencefálica.
Otro de los síndromes descritos es la hipofisitis, una complicación endocrina manifestada por cefalea, fatiga, mareo y alteración de la memoria. Los pacientes tienen déficit de ACTH (hormona adrenocorticotropa) y TSH (hormona estimulante de la tiroides) y pueden desarrollar diabetes insípida central; esta complicación se manifiesta 6 a 12 semanas después del inicio de la terapia con anti-CTLA-4. En estos casos, la imagen por resonancia magnética es de utilidad en el diagnóstico. El tratamiento consiste en la sustitución hormonal.
También se han descrito casos de neuritis óptica, vasculitis cerebral, meningitis aséptica y síndrome de encefalopatía posterior reversible. El tratamiento de estas entidades clínicas es similar a aquellos casos que no se relacionan con inhibidores del punto de control, de tal forma que los glucocorticoides se indican en pacientes con brotes de enfermedad desmielinizante y encefalitis, así como plasmaféresis o inmunoglobulina en casos refractarios.
Implicaciones en la práctica clínica
Por estas razones, la recomendación de algunos autores es realizar un perfil hormonal antes de administrar anti-CTLA-4. Incluso, se ha propuesto la realización de una imagen por resonancia magnética para detectar inflamación subclínica en el sistema nervioso central, pero, sobre todo, el monitoreo cercano de los síntomas neurológicos y la detección de los autoanticuerpos relacionados particularmente con encefalitis, antes y durante el tratamiento con inhibidores del punto de control.
Muchas gracias por su atención. Soy la Dra. Zaira Medina para Medscape en Español.
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Citar este artículo: Efectos de los inhibidores de punto de control en el sistema nervioso central - Medscape - 25 de enero de 2018.
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