Un análisis a posteriori del estudio de resultados cardiovasculares de referencia EMPA-REG con el cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) empagliflozina (Jardiance, Boehringer Ingelheim) en pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, reveló que no hubo indicios de incremento en el riesgo de amputación de la extremidad inferior con el fármaco frente al placebo.
El estudio, dirigido por el Dr. Silvio Inzucchi, de la Yale University, New Haven, Estados Unidos, fue publicado en Diabetes Care.
La inquietud sobre la posible relación entre los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2, y un aumento del riesgo de amputación de la extremidad inferior, principalmente del dedo, surgió inicialmente por datos provisionales de un estudio con un fármaco diferente de la clase, canagliflozina (Invokana, Janssen Pharmaceuticals), del estudio CANVAS ( Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study , Estudio de evaluación cardiovascular con canagliflozina) dado a conocer el año pasado, lo cual originó una advertencia en los prospectos de todos los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 por parte de la Agencia Europea de Medicamentos, ya que determinó que no era posible excluir de la alerta a otros inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2.
En cambio, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha establecido como obligatoria una advertencia en recuadro relacionada con el riesgo de amputación para la canagliflozina específicamente.
En la presentación completa de los datos de CANVAS, en el congreso de American Diabetes Association (ADA) en junio de este año, los resultados confirmaron un incremento del doble en general en el riesgo de amputaciones entre los pacientes que tomaban canagliflozina, en comparación con placebo (6,3 frente a 3,4 casos por 1.000 años-paciente; hazard ratio [HR]: 1,97).
Sin embargo, en general, la canagliflozina todavía redujo 14% las complicaciones cardiovasculares y disminuyó la tasa de disfunción renal en 40% en este amplio estudio de resultados, y los investigadores afirmaron que aun considerando la posible relación causal con amputación, el perfil de beneficio-riesgo de la canagliflozina era favorable.
No obstante, a los médicos aun les preocupa esto y si representa un efecto de clase de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 o es específico de la canagliflozina.
En su comentario sobre el tema en una perspectiva reciente para Medscape Noticias Médicas, Harpreet Bajaj del Mount Sinai Hospital, y la University of Toronto, en Ontario, Canadá, expresó: "Para tranquilizarnos respecto al equilibrio beneficio-daño con la canagliflozina, los médicos necesitamos que se profundice más en los datos del estudio CANVAS y otros estudios aleatorizados controlados a largo plazo".
Limitaciones inherentes a la identificación manual de las amputaciones de la extremidad inferior
En el estudio EMPA-REG OUTCOMES se aleatorizó a 7020 pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular documentada, para que recibieran placebo o empagliflozina (10 mg/día o 25 mg/día) más el tratamiento estándar durante 3,1 años.
Los resultados fueron los primeros en demostrar, en 2015, que un fármaco antidiabético ofrecía un beneficio cardiovascular además de solo reducir la glucemia, y que la empagliflozina disminuía 38% el riesgo relativo de mortalidad de origen cardiovascular, y 32% el riesgo de mortalidad por todas las causas. Al siguiente año, la FDA aprobó el fármaco para la nueva indicación de mejorar la sobrevida en adultos con diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular.
Cuando se llevó a cabo el estudio EMPA-REG no se tenía idea de alguna relación entre esta clase de fármacos inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 y la amputación, de manera que no se informó de manera sistemática.
Cuando se presentaron los datos de CANVAS, el Dr. Inzucchi señaló a Medscape Noticias Médicas que, en comparación con placebo, no había indicios de una posible relación de la empagliflozina con la amputación en el estudio EMPA-REG.
El Dr. Inzucchi y sus colaboradores han publicado los detalles de su evaluación a posteriori de EMPA-REG en lo que respecta a la amputación.
Señalan en su nuevo artículo que "cualquier ingreso hospitalario durante EMPA-REG se notificaría como un evento adverso importante", y se pidió a los investigadores que proporcionaran una descripción detallada de cada caso.
Así que volvieron e identificaron las amputaciones de la extremidad inferior a través de una búsqueda sistemática de estos eventos adversos, y también analizándolos de diversas maneras.
"Todos los casos identificados fueron analizados médicamente para confirmar un evento de amputación de la extremidad inferior", señalan.
En general, se identificaron amputaciones de la extremidad inferior en 131 pacientes: 88 tratados con empagliflozina (1,9%) y 43 (1,8%) tratados con placebo.
La tasa de incidencia fue de 6,5 por 1.000 años-paciente en los dos grupos.
En los análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento, el riesgo de amputación de la extremidad inferior fue similar entre empagliflozina acumulada y placebo (HR: 1,00).
Y los resultados fueron similares con empagliflozina a dosis de 10 mg (HR: 0,96), y empagliflozina, 25 mg (HR: 1,04).
Los hallazgos también fueron constantes en los diferentes subgrupos, según el riesgo de amputación documentado (por ejemplo, antecedente de tabaquismo, pie diabético, neuropatía diabética, y arteriopatía periférica).
"Reconocemos las limitaciones inherentes a la identificación manual de la amputación de la extremidad inferior y la realización del análisis a posteriori. No se utilizó un formulario de notificación de caso especial en el estudio EMPA-REG OUTCOME, ya que no había inquietud respecto a un aumento del riesgo de amputación antes o durante el estudio", explican.
No obstante, "estamos seguros de que el proceso de notificación y recuperación sistemática que utilizamos fue minucioso. La empagliflozina no se relacionó con un aumento del riesgo de amputación de la extremidad inferior, en comparación con placebo en EMPA-REG OUTCOME", reiteran.
EMPA-REG OUTCOME fue financiado por la Alianza Boehringer Ingelheim y Eli Lilly. El Dr. Inzucchi ha proporcionado consultoría a Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Merck, Intarcia Therapeutics, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, Novo Nordisk y vTv Therapeutics. Las declaraciones de los coautores se enumeran en el artículo.
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Citar este artículo: Nuevo análisis de EMPA-REG informa ausencia de relación entre amputación con empagliflozina - Medscape - 6 de dic de 2017.
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