Las benzodiazepinas se vinculan a mayor riesgo de mortalidad en la enfermedad de Alzheimer

Batya Swift Yasgur, MA, LSW

Conflictos de interés

5 de diciembre de 2017

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer que utilizan benzodiazepinas y fármacos relacionados tienen un 41% más riesgo de muerte, que los que no utilizan estos fármacos, según muestra una nueva investigación.[1]

Las tasas de mortalidad en los pacientes con enfermedad de Alzheimer que utilizan benzodiazepinas y fármacos relacionados fue 13,4 por 100 años-persona, frente a 8,5 por 100 años-persona en no usuarios, durante el periodo de estudio de 6 meses (hazard ratio [HR] ajustado: 1,4). La relación fue estadísticamente significativa desde el inicio de la utilización.

"Me sorprendió lo considerable del incremento del riesgo", dijo a Medscape Noticias Médicas Laura K. Saarelainen, la autora principal y candidata a doctorado en el Kuopio Research Center for Geriatric Care, de la University of Eastern Finland, en Joensuu, Finlandia.

"Nos gustaría que los médicos tomen en cuenta que estos fármacos tienen efectos adversos importantes desde que se comienzan a utilizar", añadió.

El estudio fue publicado en versión electrónica el 15 de noviembre en International Journal of Geriatric Psychiatry.

Población vulnerable

Los individuos con enfermedad de Alzheimer son una "población vulnerable" sujeta a una alta frecuencia de comorbilidades crónicas, mortalidad y síntomas conductuales y psicológicos de demencia, afirman los autores en su artículo.

Aunque las guías de práctica clínica recomiendan que se utilicen benzodiazepinas y fármacos relacionados solo como tratamiento a corto plazo o infrecuente de síntomas conductuales y psicológicos de la demencia, el uso de benzodiazepinas y fármacos relacionados "aumenta considerablemente" cuando se diagnostica enfermedad de Alzheimer, de manera que casi un tercio de los pacientes utiliza estos fármacos, declaran los autores.

Hasta ahora, solo en algunos estudios se han investigado los desenlaces adversos relacionados con el uso de benzodiazepinas y fármacos relacionados en esta población. Esta investigación previa ha revelado que estos fármacos se asocian a un aumento en el riesgo de fracturas de la cadera, accidente cerebrovascular y neumonía.

Además, ningún estudio previo se ha enfocado específicamente en individuos de la población con enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, el propósito de los autores fue estudiar la mortalidad por todas las causas a 180 días en una cohorte nacional de personas con enfermedad de Alzheimer.

"Escogimos las benzodiazepinas para el estudio porque no han sido objeto de mucha investigación previa, y se carece de información sobre sus efectos adversos", dijo Saarelainen.

Para investigar este problema, los investigadores utilizaron datos de la cohorte de Medication Use and Alzheimer's Disease, que incluye a todas las personas de la población con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer leve a moderada, en Finlandia, entre 2005 y 2011. Se obtuvieron datos de registros finlandeses a nivel nacional.

Se definieron benzodiazepinas y fármacos relacionados como benzodiazepinas (sustancias de las clases N05BA y N05CD del Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica, Química) y fármacos relacionados con las benzodiazepinas (fármacos Z o fármacos de clase N05CF).

Las benzodiazepinas incluidas en el estudio fueron diazepam, clordiazepóxido, oxazepam, lorazepam, alprazolam, nitrazepam, temazepam. Los fármacos Z fueron zopiclona y zolpidem.

La información sobre el uso de fármacos se incluyó cuándo inició y concluyó cada periodo de uso de fármacos. Se tomaron en cuenta la regularidad de las compras de fármacos, la duración de las hospitalizaciones y el posible acopio de fármacos.

Se excluyó a los pacientes cuando habían utilizado benzodiazepinas y fármacos relacionados durante un periodo de reposo farmacológico de un año antes del diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, cuando se habían hospitalizado o internado en un centro durante 50% o más del periodo de reposo farmacológico, o si tuvieron una hospitalización continuada de 90 días o más al final del periodo de reposo farmacológico.

Siempre y cuando fuese continuo el uso de estos compuestos, se combinaron los periodos de superposición de uso de benzodiazepinas y fármacos relacionados, y fármacos Z. Sin embargo, para los subanálisis, los periodos de uso de benzodiazepinas y fármacos relacionados, y uso de fármacos Z se analizaron por separado.

Las covariables comprendieron comorbilidades, posición socioeconómica, trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias, accidente cerebrovascular, uso de antidepresivos, uso de antipsicóticos y uso de opioides.

Después de haberse aplicado los criterios de exclusión e inclusión, el estudio incluyó a 10.380 individuos que iniciaron el uso de benzodiazepinas y fármacos relacionados, y 20.760 no usuarios equiparados. El seguimiento del estudio fue de 3.319,0 y 9.282,3 años-persona de uso, y no uso de benzodiazepinas y fármacos relacionados, respectivamente (mediana de edad de participantes: 81,1 años).

La mediana de tiempo desde la fecha del diagnóstico de enfermedad de Alzheimer y el inicio del seguimiento fue 445 días (rango intercuartil: 166 - 903,5); la duración mediana de uso de benzodiazepinas y fármacos relacionados fue 121 días (rango intercuartil: 40 - 180).

Durante el periodo del estudio, 6.438 pacientes iniciaron el uso de fármacos con una benzodiazepina y fármaco relacionado, y 3.826 iniciaron el uso con un fármaco Z; 161 utilizaron los dos tipos de fármacos al mismo tiempo.

En total, 440 pacientes (3319,0 años-persona) fallecieron durante el uso de benzodiazepina y fármacos relacionados, en comparación con 785 (9282,3) durante el no uso. Esto se tradujo en una tasa de mortalidad ajustada a la edad (por 100 años-persona) de 13,4 (IC 95%:12,23 - 14,53) para los pacientes que utilizaron benzodiazepinas y fármacos relacionados, frente a 8,5 (IC 95%:7,92 - 9,05) para los que no los utilizaron (HR no ajustado: 1,56; IC 95%: 1,38 - 1,77; HR ajustado: 1,41; IC 95%: 1,23 - 1,62).

La relación entre el uso de benzodiazepinas y fármacos relacionados, y un aumento del riesgo de muerte fue significativa pero no persistió después de 120 días. Además, el uso de fármaco Z no se relacionó con un aumento del riesgo.

Los autores señalan que su observación de un incremento de 41% en el riesgo de muerte con el uso de benzodiazepinas y fármacos relacionados fue "mayor que las observaciones en estudios previos que investigaron a personas con demencia".

Además, dado que la diferencia en el aumento de mortalidad entre los pacientes que utilizaron benzodiazepinas y fármacos relacionados, y los que utilizaron fármacos Z fue muy pequeña, "el uso de fármaco Z no se puede considerar más seguro que el uso de benzodiazepina en personas con demencia por lo que respecta al riesgo de muerte", señalan los autores.

"Consideramos que no existe ninguna diferencia entre estas dos categorías de fármacos y que el menor riesgo relacionado con los fármacos Z se debe a que se utilizan con menos frecuencia", dijo Saarelainen.

Los investigadores atribuyeron los desenlaces adversos de las benzodiazepinas y fármacos relacionados, en parte a los cambios relacionados con la farmacodinámica y la farmacocinética que conlleva la edad, que incrementan los efectos de estos fármacos sobre el sistema nervioso central en personas mayores.

Saarelainen añadió: "Lamentablemente, no pudimos estudiar la cuestión del mecanismo de muerte en estos individuos. Pero con base en estudios previos, es posible que las muertes se deban a otros desenlaces, como fracturas y neumonía, que son mortales en esta población".

Intervenciones no farmacológicas

En su comentario del estudio a Medscape Noticias Médicas, el Dr. Charles F. Reynolds III, profesor de psiquiatría geriátrica en la University of Pittsburgh, y director del Aging Institute del University of Pittsburgh Medical Center, en Pittsburgh, Estados Unidos, dijo que el artículo "hace un buen trabajo en documentar la relación entre la exposición a benzodiazepinas y el riesgo de mortalidad en el contexto de la enfermedad de Alzheimer".

Sin embargo, expresó la inquietud de que "la interpretación de los datos no fue del todo clara pues las alteraciones conductuales y psicológicas en el contexto de la demencia, por sí mismas, confieren más riesgo de mortalidad temprana".

"Por lo demás, la relación ciertamente es plausible y puedo referir varios posibles factores mediadores, como caídas, trastornos de la respiración durante el sueño y arritmias cardiacas", añadió el Dr. Reynolds.

Aunque la relación es "real, el artículo no me convence del todo de que no estamos lidiando con factores de confusión por asociación, sino con variables mediadoras plausibles que pueden explicar la relación, lo cual conduce a la duda de si podemos asociar un verdadero efecto causal entre las benzodiazepinas y la mortalidad en la enfermedad de Alzheimer", dijo el Dr. Reynolds, quien no estuvo involucrado en el estudio.

Independientemente, sigue habiendo varios aspectos fundamentales importantes, añadió.

"La mayoría de los psiquiatras geriátricos tratan de evitar el uso de fármacos depresores del sistema nervioso central, incluidas las benzodiazepinas, en pacientes con enfermedad de Alzheimer, porque agravan la función cognitiva, aumentan el riesgo de caídas, que pueden ser mortales, y pueden agravar el trastorno de la respiración durante el sueño".

Recomendó utilizar más los enfoques conductuales y no farmacológicos, como el "primer paso en el algoritmo de tratamiento" y que se utilicen otras clases de medicamentos como los antipsicóticos (sobre todo la quetiapina) y los antidepresivos (en particular citalopram y escitalopram) que tienen "un mayor margen de seguridad" si estas medidas resultan insuficientes.

Saarelainen también resaltó la importancia de utilizar opciones no farmacológicas como métodos de primera opción, añadiendo que es importante "educar a los cuidadores para que reconozcan los síntomas de trastornos de la conducta y lo que podría estar causando estos síntomas, y luego abordar esas causas".

El estudio no recibió financiación. Laura Saarelainen ha recibido una beca para investigación personal de la University Pharmacy ajena al presente estudio. Otros autores del estudio han recibido financiación de múltiples fuentes. El Dr. Reynolds ha recibido beca y apoyo para investigación del National Institute of Health, el National Institute of Mental Health, el National Heart, Lung and Blood Institute, el Center for Medicare & Medicaid Services, el Patient Centered Outcomes Research Institute, la John A. Hartford Foundation, la American Foundation for Suicide Prevention, la Commonwealth of Pensilvania, el Clinical and Translational Science Institute, el National Palliative Care Research Center y la American Association for Geriatric Psychiatry. Bristol Meyers Squibb, Forrest Labs, Lily y Pfizer proporcionaron suministros farmacéuticos para la investigación patrocinada por el NIH.

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