Datos del mundo real, importantes para diagnósticos de cáncer renal

Nelly Toche

1 de noviembre de 2017

QUERÉTARO, MEX. La incidencia de carcinomas de células renales (CCR) está aumentando en todo el mundo, pero al mismo tiempo vemos que la mortalidad de los pacientes con cáncer renal en países desarrollados parece permanecer estable, mientras que para lugares como Brasil o Latinoamérica, está creciendo, dijo el Dr. André P. Fay, PhD, del Instituto do Cáncer, en el Hospital Mãe de Deus, en Puerto Alegre, Brasil, durante la ponencia "Datos del mundo real de terapias dirigidas en carcinoma de células renales avanzado".[1,2]

La probable explicación al incremento de la mortalidad en Latinoamérica es por el limitado acceso a todas las terapias que existen en los países desarrollados, y constituye un problema importante que debemos atacar.

El Dr. Fay aseguró que la evaluación del carcinoma renal en los países con altas tasas de mortalidad debe incluir aspectos histológicos, moleculares, y comportamientos clínicos, por lo que no se puede tratar a los distintos pacientes con la misma medicación; además, agregó que "estamos en el camino de aprender cómo aplicar el mejor tratamiento de acuerdo a la histología específica, y el comportamiento bilógico de cada paciente".

Sobre este último punto, el Dr. Fay explicó que revisar la biología del carcinoma renal de células claras, donde las alteraciones de genes están presentes en casi 80 o 90% de los tumores, se hace indispensable, "sabemos que cuando tenemos una inactivación de este gen, existe un cúmulo de factores de transgresión que resulta en una alta expresión de factores angiogénicos, principalmente el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)".

Cuando observamos diferentes tejidos en la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular, observamos que en el tejido renal se tiene una expresión muy grande, "esto constituye la base para que tengamos drogas bloqueando la vía angiogénica, por lo que sería importante en el tratamiento de esta enfermedad".[3]

Por tanto, el Dr. Fay aseguró que desde el primer estudio que mostró que el uso de bevacizumab bloqueaba la cascada de angiogénesis, se tuvieron respuestas importantes en pacientes con carcinomas de células renales.[4] "Con este concepto, muchas drogas fueron desarrolladas bloqueando diferentes puntos de la cascada de la angiogénesis, y que han cambiado dramáticamente los resultados de sobrevida".

Las drogas más activas e importantes del escenario antiangiogénico en carcinoma renal son pazopanib y sunitinib. El Dr. Fay señaló que en el estudio de fase 3 de no inferioridad, en el que se compararon estas dos principales drogas, cuando se estudió a más de 1000 pacientes aleatorizados para recibir estas fármacos, se observó que las curvas de sobrevida libre de progresión son similares, mostrando que la eficacia de ambas drogas es muy semejante.[5] "Asimismo, cuando dividimos este beneficio de acuerdo a la clasificación pronóstica, vemos que es similar en todos los grupos".

El especialista agregó que en estos estudios que muestran que las terapias son muy similares desde el punto de vista de eficacia, lo más destacable fue la modificación que se tuvo con la introducción de drogas antiangiogénicas, "ahora, con 30 meses de sobrevida global, y cuando volvemos al año 2005, en que solo teníamos citosinas, interferón e interleucinas en altas dosis, la mediana de sobrevida era de aproximadamente 13 meses, lo cual constituía un daño muy significativo".

La mejor elección

¿Si tenemos drogas con eficacia similar, cómo hacemos para elegir cuál es la mejor? "Para ello tenemos aspectos importantes que discutir", el Dr. Fay señaló que las características clínicas definen diferentes subgrupos de pacientes. Hay muchos factores pronósticos asociados a un pronóstico adverso en pacientes con carcinomas de células renales, y cuando todos esos factores se incluyen en un modelo pronóstico, la presencia de 6 características clínico-patológicas (Escala Karnofsky [KPS], tiempo desde el diagnóstico hasta el tratamiento, hemoglobina, calcio, neutrófilos, y plaquetas) definen 3 líneas de pronóstico".[6]

El primer grupo podría tener 37 meses de sobrevida global, y otro grupo 10 meses, "esto es muy importante para nosotros, y es lo que tenemos para seleccionar las terapias en pacientes con carcinomas de células renales metastásicas", indicó el especialista.

Agregó que cuando se trata con la terapia a los pacientes con carcinoma de células renales avanzado, pueden ocurrir 3 situaciones: 25% de los pacientes no responderá a estas drogas, será refractario a estos tratamientos;[7] aproximadamente 2% de los pacientes no tendrán respuesta completa; y la mayoría de los pacientes va a presentar una respuesta con un tiempo determinado aproximadamente a los 12 meses, y después la enfermedad va a progresar.[8]

"Pero no queremos tratar de esta manera a los pacientes que no van a presentar respuesta a estas drogas, por lo cual la selección de pacientes, y la identificación de biomarcadores pronósticos, es indispensable para que podamos optimizar los beneficios que esas drogas dan a los pacientes".

Biomarcadores

El Dr. Fay también indicó que para tal objetivo, actualmente se cuenta con muchos estudios para identificar biomarcadores en la vía de la angiogénesis, además, destacó que los estudios "del mundo real" deben acompañar las decisiones médicas en países de Latinoamérica.

"En un estudio local seleccionamos pacientes refractarios a la terapia antiangiogénica, y pacientes que eran extremos respondedores a estas drogas; algunos habían recibido pazopanib o sunitinib, y fueron evaluados desde el punto de vista molecular".[9]

En el estudio se observaron diferentes perfiles perfiles mutacionales y se encontraron dos grupos de pacientes, extremos respondedores, que presentaron PBRM1 (que es el segundo gen más comúnmente alterado en carcinomas renales de células claras), y pacientes refractarios primarios, en los que se observó mutación TP53. Aunque este es un estudio pequeño al que hace falta realizar una validación, sugiere que la identificación de estos perfiles mutacionales puede ayudar a la mejor seleccionar de los pacientes para cada agente oncológico.

De hecho, no se tiene validado ningún biomarcador preventivo de respuesta que se pueda usar en la práctica clínica, y se utilizan los datos generados de los estudios clínicos, pero cuando vemos estos estudios, tenemos una selección de pacientes, generalmente de mejor pronóstico, que no reflejarán a la población en general. En los espacios de trabajo se tiene mucha información, así como características de subgrupos de pacientes específicos, lo que no se encuentra en los estudios clínicos principales.

"Aquí radica la importancia de los estudios del mundo real", cuando se evalúa a pacientes de grandes bancos de datos de una práctica clínica, en los demás espacios se tiene una mejor representación de pacientes con diferentes características clínicas, agregó el Dr. Fay.

Aunque también aseguró que los datos del mundo real tienen limitaciones, principalmente porque son análisis retrospectivos en los que la comparación es complicada, además no está garantizado contar con datos completos y seguimiento, los resultados generan hipótesis, "pero es importante trabajar en conjunto con los datos de estudios clínicos principales, y con los del mundo real".

El especialista hizo referencia al International mRCC Database Consortium (del cual es miembro), probablemente la base de datos más grande de pacientes con carcinoma de células renales tratados con terapias angiogénicas. Esta base incluye a 7000 pacientes de 28 instituciones de todo el mundo, y sirve para analizar preguntas fuera de los estudios principales. "Una primer inquietud inscrita a esta base de datos consistió en investigar si los resultados son los mismos cuando hablamos de una población en general".

En una tabla con una variación de más de 6.000 pacientes bajo tratamiento con sunitinib y pazopanib, las características son muy similares (sobrevida global: 22,3 meses con sunitinib; IC 95%: 21,4 - 23,2, frente a 22,6 meses con pazopanib; IC 95%: 21,1 - 24,7; p = 0,65) (sobrevida libre de progresión: 8,4 meses con sunitinib; IC 95%: 8,2 - 8,7, frente a 8,3 meses con pazopanib; IC 95%: 7,2 - 8,9; p = 0,17), lo que parece indicar que podemos obtener los mismos resultados en subgrupos de pacientes.[10]

Toxicidad

Otro factor importante cuando se habla de cómo seleccionar una terapia, incluye aspectos de toxicidad, "sabemos que a pesar de que estas drogas tienen eficacia muy similar, los mecanismos de acción no son los mismos, se tienen distintos receptores de diferentes áreas, y pueden resultar en diferentes niveles de toxicidad".[11]

El Dr. Fay presentó un estudio prospectivo de fase 3 que evaluó la preferencia de los pacientes cuando reciben las dos drogas. En secuencia, los participantes fueron aleatorizados con pazopanib seguido de sunitinib, o viceversa, y después de 22 semanas tenían que responder cuál era su preferencia. Los participantes mostraron una preferencia mayor (60%) por pazopanib, considerando la toxicidad y los efectos adversos de la droga; cuando se realizó la misma pregunta a los oncólogos, también la mayoría (60%) prefirió pazopanib, principalmente por presentar una mejor calidad de vida cuando se utiliza.

El tratamiento del cáncer de riñón está cambiando muy rápido, recientemente se aprobaron inmunoterapias (nivolumab, que fue autorizado después de una primera línea con terapia antiangiogénica; cabozantinib, terapia que inhibe un receptor vinculado a mecanismos de resistencia, entre otros), y ahora es importante saber cómo las drogas que utilizamos en una primera línea se van a integrar a un nuevo escenario con la introducción de terapias recientes.

Para ello, los parámetros clínicos son los únicos que se tienen validados para definir el pronóstico de los pacientes, "pero es importante que usemos los datos del mundo real, al combinar con los resultados de los principales estudios de fase 3 para definir los resultados de esas drogas. Con los datos del mundo real podemos tener una mayor confirmación de estos estudios", seguida de una evaluación de toxicidad y la preferencia de los pacientes, para así considerar el mejor tratamiento, concluyó el Dr. Fay.

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