La menopausia desencadena cambios metabólicos cerebrales vinculados a Alzheimer

Megan Brooks

Conflictos de interés

19 de octubre de 2017

La menopausia se relaciona con cambios metabólicos en el cerebro, que pueden aumentar el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer, señala un estudio a pequeña escala publicado PLOS One.[1]

En comparación con mujeres premenopáusicas, las perimenopáusicas y las posmenopáusicas mostraron hipermetabolismo cerebral en la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa-F18 en las mismas regiones cerebrales que los pacientes con enfermedad de Alzheimer sintomática. Los hallazgos se correlacionaron con reducciones en la actividad de la enzima citocromo C oxidasa mitocondrial.

Estos hallazgos indican "un riesgo progresivamente elevado de un endofenotipo de enfermedad de Alzheimer en mujeres que se encuentran en la transición de la perimenopausia a la menopausia, y parece indicar que el envejecimiento endocrino supera los efectos del envejecimiento cronológico en el cerebro de la mujer por varios años, si no es que por décadas, antes de que surjan posibles síntomas", señalan los autores.

El estudio fue publicado en versión electrónica el 10 de octubre en PLOS One.

Ventana de oportunidad

"Nuestros hallazgos demuestran que la pérdida de estrógeno durante la menopausia no solo disminuye la fertilidad. Este estudio parece indicar que puede haber una ventana de oportunidad decisiva cuando las mujeres están entre los 40 y 50 años, para detectar signos metabólicos de riesgo más alto de enfermedad de Alzheimer, y aplicar estrategias para reducir tal riesgo", expresó en un comunicado de prensa la Dra. Lisa Mosconi, PhD, directora asociada, de la Alzheimer's Prevention Clinic, en Weill Cornell Medicine, en Nueva York, Estados Unidos.


Dra. Lisa Mosconi

Después de la edad avanzada, el género femenino es el segundo factor de riesgo más importante para la enfermedad de Alzheimer, hecho que parece indicar que el estrógeno desempeña un papel decisivo en la patogenia de la enfermedad.

Estudios preclínicos implican la transición de la perimenopausia a la menopausia como un factor de riesgo específico de género para desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

"En los animales, la regulación del metabolismo cerebral de la glucosa por estrógeno se altera durante la perimenopausia. Esto es evidente en el hipometabolismo de la glucosa y la disminución de la eficiencia mitocondrial, la cual se sostiene a partir de entonces", describen los investigadores.

Evaluaron la "bioenergética" cerebral en 43 mujeres sanas, cognitivamente normales, no diabéticas, en diferentes etapas de transición endocrina. Las participantes consistieron en 15 personas de control premenopáusicas (media de edad: 47 años), 14 mujeres perimenopáusicas (media de edad: 50), y 14 posmenopáusicas (media de edad: 57). Con excepción de las diferencias en edad, los grupos fueron equivalentes con respecto a características demográficas, antecedente familiar de enfermedad de Alzheimer, y distribución del genotipo APOE4.

El metabolismo cerebral de la glucosa estuvo reducido en "regiones vulnerables para enfermedad de Alzheimer", tanto en mujeres perimenopáusicas como posmenopáusicas, en comparación con las premenopáusicas. Estas regiones vulnerables a la enfermedad de Alzheimer fueron la corteza cingulada posterior, y las cortezas parieto-temporal y frontal. Una reducción en la regulación del metabolismo cerebral de la glucosa se correlacionó con disminución en la actividad de la enzima citocromo C oxidasa mitocondrial (p < 0,001).

Hubo un efecto de gradiente, de manera que las anomalías bioenergéticas fueron más acentuadas en las mujeres posmenopáusicas. Estas anomalías ocurrieron en un grado intermedio en las pacientes perimenopáusicas, y fueron más bajas en premenopáusicas (p < 0,001).

Los resultados fueron independientes de edad, escolaridad y genotipo de APOE. Además, las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas tuvieron puntuaciones más bajas que las premenopáusicas, en las pruebas de memoria estándar.

¿Terapia de reemplazo hormomal y antioxidantes al rescate?

"Estos hallazgos validan estudios preclínicos previos, e indican el surgimiento de deficiencias bioenergéticas en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas, señalando que la ventana de oportunidad óptima para la intervención terapéutica en las mujeres se encuentra en una etapa temprana del envejecimiento endocrino", señalan los investigadores.

Los resultados "proporcionan evidencia decisiva de los cambios tempranos en el cerebro femenino que envejece, y que son relevantes para el incremento de dos tantos en el riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer en el curso de la vida", añadió en el comunicado de prensa la investigadora principal, Roberta Díaz Brinton, PhD, de la University of Arizona Health Sciences, en Tucson, Estados Unidos. "Lo importante es que estos resultados indican que sabemos cuándo intervenir en el proceso de envejecimiento, con el fin de desviar el potencial para el desarrollo de esta enfermedad devastadora".

Los investigadores puntualizan que ninguna de las mujeres posmenopáusicas en el estudio estuvo recibiendo terapia de reemplazo hormonal. Los estudios han demostrado que la terapia de reemplazo hormonal es eficaz para conservar la regulación del metabolismo cerebral de la glucosa en las regiones con enfermedad de Alzheimer, sobre todo si se inicia antes de la menopausia.

"Nuestros resultados de biomarcadores respaldan más investigación sobre la posible eficacia de los tratamientos basados en estrógeno, para evitar la disminución de la capacidad bioenergética del cerebro en las mujeres en etapa perimenopáusica", señalan los autores.

Los antioxidantes también pueden desempeñar un papel importante, indicó la Dra. Mosconi a Medscape Noticias Médicas.

"Hemos demostrado claramente que existe un problema de energía en las mujeres que pasan por la perimenopausia y la menopausia, y si resultan afectadas las mitocondrias, esto significa que hay lesión oxidativa en el cerebro, de manera que sería interesante saber si los antioxidantes podrían ayudar. Tal vez no solo se trata de administrar estrógeno, sino también de proteger las mitocondrias a una edad más joven", comentó la Dra. Mosconi.

Las limitaciones del estudio consistieron en el hecho de que la cohorte fue pequeña, e incluyó mujeres del área de Nueva York evaluadas cuidadosamente. Los resultados pueden variar en otras poblaciones, inclusive en las mujeres con mayor índice de masa corporal, menores niveles de escolaridad, o en las que tienen alto riesgo de síndrome metabólico a una edad más temprana. Los investigadores destacan que es necesario reproducir estos hallazgos preliminares en poblaciones extrahospitalarias con posición socioeconómica y estado médico más diversificado.

Todavía no hay implicaciones clínicas

Al solicitarle un comentario, el Dr. Walter Rocca, neurólogo y epidemiólogo, de la Mayo Clinic, en Rochester, Estados Unidos, expresó que el estudio "es un siguiente paso en el trabajo realizado a través de los años por la Dra. Díaz Brinton y su equipo".

La Dra. Díaz Brinton ha propuesto que algunos cambios metabólicos relacionados con la menopausia y la disminución de la producción de hormonas sexuales por los ovarios, puede ser un paso inicial a la serie de fenómenos que conducen a los cambios cerebrales patológicos subyacentes al deterioro cognitivo y la demencia.

"Aún se desconoce si la disfunción bioenergética antecede al depósito de amiloide o es consecutiva al mismo en la forma más frecuente de demencia de inicio tardío (enfermedad de Alzheimer de inicio tardío). Se ha realizado mucha investigación que respalda la hipótesis en modelos animales o cultivos celulares. Este artículo está conectando investigación de laboratorio previa con investigación clínica", indicó el Dr. Rocca.

"Los hallazgos son importantes y deberían ser motivo para realizar estudios adicionales de la hipótesis. Sin embargo, todavía no están justificadas las aplicaciones clínicas. Los nuevos hallazgos parecen indicar que se pueden utilizar los cambios metabólicos como biomarcadores tempranos de la demencia, y que la ventana de oportunidad para las intervenciones preventivas puede ser a una edad temprana", añadió el especialista.

"Es necesario reproducir los hallazgos en muestras más extensas basadas en la población. Como lo reconocen los autores, el número de mujeres fue pequeño, y se requiere un seguimiento más prolongado para estudiar los cambios de biomarcadores en el curso del tiempo, y confirmar la capacidad de los biomarcadores para predecir la demencia clínica", concluyó el Dr. Rocca.

El estudio fue respaldado por el National Institutes of Health, el National Institute on Aging, el Departamento de Neurología del Weill Cornell Medical College, y la Clínica de Prevención de Alzheimer, dentro del Programa de Trastornos de la Memoria de Weill Cornell. Los autores y el Dr. Rocca han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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