¿Abordar la hipoglucemia y la variabilidad glucémica en la diabetes de tipo 2? Más del estudio DEVOTE

Conflictos de interés

20 de septiembre de 2017

LISBOA, PRT. Una segunda ronda de resultados del estudio DEVOTE, que originalmente comparó la insulina basal de acción prolongada administrada una vez al día (degludec) con la insulina de uso común (glargina), en pacientes con diabetes de tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, esclareció el efecto de la variabilidad glucémica sobre la hipoglucemia grave y los desenlaces cardiovasculares, así como las relaciones temporales entre hipoglucemia grave, desenlaces cardiovasculares y muertes en el estudio.[1]

"Estos son análisis secundarios nuevos y preespecificados", dijo el investigador principal del estudio DEVOTE, el Dr. John B. Buse, PhD, de la University of North Carolina School of Medicine, en Chapel Hill, Estados Unidos, durante el Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2017.

Los resultados completos del estudio DEVOTE (Estudio para comparar la tolerabilidad cardiovascular de la insulina degludec frente a la insulina glargina en pacientes con diabetes de tipo 2 con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares) fueron comunicados en junio durante el Congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2017 , demostrando que la insulina degludec fue equivalente a la glargina en términos de tolerabilidad cardiovascular, pero que los pacientes que utilizaron insulina de acción ultraprolongada tuvieron una reducción relativa de 40% en la hipoglucemia grave y una reducción relativa del 53% en la hipoglucemia grave nocturna en comparación con los que utilizaron glargina.

El primero en presentar los hallazgos secundarios fue el Dr. Bernie Zinman, del Mount Sinai Hospital, en Toronto, Canadá, quien informó sobre el análisis de DEVOTE-2, el cual demostró que la variabilidad glucémica en ayunas día a día se relacionaba con un incremento en los riesgos de hipoglucemia grave y mortalidad por todas las causas en esta población de pacientes, pero no con el desenlace de eventos adversos cardiovasculares graves, una vez que se realizó el ajuste con respecto a características iniciales y la medición de hemoglobina glicosilada (HbA1c) más reciente. Los hallazgos de DEVOTE-2 fueron publicados simultáneamente en Diabetologia.[2]

En seguida, el Dr. Thomas R. Pieber, de la Medical University of Graz, en Austria, informó una asociación entre la hipoglucemia grave y la muerte por todas las causas en DEVOTE-3, también publicado simultáneamente en Diabetologia.[3] No obstante, no hubo ninguna relación significativa entre la hipoglucemia grave y los eventos adversos cardiovasculares graves, aunque hubo un riesgo de muerte de origen cardiovascular significativamente más alto después de un episodio hipoglucémico grave. Los datos, dijo el Dr. Pieber, "apoyan una relación temporal entre la hipoglucemia grave y la mortalidad por todas las causas" e indican que la hipoglucemia grave se relaciona con muerte subsecuente.

Se invitó para dar un comentario independiente al Dr. Martin Rutter, profesor de medicina cardiometabólica en la Manchester Royal Infirmary, en Reino Unido, quien también fue autor de un editorial que acompañó a DEVOTE-2 y DEVOTE-3, y que fue también publicado simultáneamente en Diabetologia.[4]

"Aunque DEVOTE-2 y DEVOTE-3 crean conciencia sobre los riesgos de mortalidad relacionados con la variabilidad glucémica y la hipoglucemia grave en pacientes de alto riesgo tratados con insulina, no pueden esclarecer las relaciones causales", escribió el Dr. Rutter. "La prevención de la hipoglucemia grave en pacientes con diabetes de tipo 2 ya debería de ser una prioridad en la práctica clínica".

Sin embargo, los hallazgos de futuros estudios clínicos "son necesarios para guiar a médicos a determinar si es útil abordar la variabilidad de la glucosa y el riesgo de hipoglucemia grave para reducir los riesgos de complicaciones cardiovasculares" y muerte en estos individuos.

Abordar la variabilidad glucémica: ¿Todavía no es el momento de su aplicación generalizada?

Al presentar los hallazgos de DEVOTE-2 sobre la variabilidad glucémica, el Dr. Zinman explicó que la HbA1c "no es el único índice" de control de la glucemia. "Estos datos respaldan un beneficio clínico de una insulina basal que tiene baja variabilidad día a día y por lo tanto proporciona una glucemia en ayunas constante", dijo.

El Dr. Rutter dijo que estos resultados "son importantes y oportunos", y alabó el estudio DEVOTE-2 por ser el estudio más extenso de pacientes con diabetes de tipo 2 de alto riesgo tratados con insulina, que relaciona la variabilidad de la glucosa con eventos adversos cardiovasculares graves, mortalidad y riesgo de hipoglucemia grave, con "datos de gran calidad y eventos adjudicados", pero dijo que no obstante, hay algunas limitaciones.

"Se trató de datos observacionales, y hubo diferencias en los factores de riesgo iniciales entre los grupos con variabilidad en la glucosa", señaló. Por consiguiente, "la gran variabilidad de la glucosa simplemente podría ser un marcador de otros trastornos o comportamientos no medidos, que conducen a hipoglucemia grave y mayor mortalidad". Un ejemplo de tal factor de confusión no medido podría ser la neuropatía autonómica, dijo.

También hubo una "potencia estadística limitada" para algunos de los análisis, añadió el Dr. Rutter, y se obtuvo la variabilidad de la glucosa a partir de solo tres resultados de glucemia en ayunas por mes. "La monitorización continua de la glucosa habría captado más variabilidad glucémica", observó. "A decir verdad, sería prematuro abordar la variabilidad glucémica para reducir la hipoglucemia grave", afirmó el Dr. Rutter.

Añadió que se están realizando varios estudios en diabetes de tipo 2 que tienen una reducción en la variabilidad de la glucosa como criterio principal de valoración, pero lamentablemente "no hay estudios que aborden la variabilidad de la glucosa para reducir las complicaciones cardiovasculares".

Los motivos de esto podrían ser los aspectos prácticos de llevar a cabo tales estudios, y por consiguiente, ha habido falta de interés de las compañías farmacéuticas, lo cual probablemente no se ha facilitado debido a los resultados desalentadores de estudios dirigidos a la hiperglucemia posprandial, tales como HEART2D y el estudio ACE (Acarbose Cardiovascular Evaluation ), que también se presentó en el la Reunión Anual de la EASD 2017 hace apenas dos días, dijo.
En conclusión, estos nuevos "datos observacionales potentes" demuestran que la variabilidad de la glucosa en ayunas está relacionada con la hipoglucemia grave y la mortalidad y "ayudan a justificar estudios que permitan determinar si abordar la variabilidad de la glucosa reduce la hipoglucemia grave, el riesgo de eventos cardiovasculares y la mortalidad".

DEVOTE-3: No sabemos si la hipoglucemia grave está produciendo muerte

DEVOTE no es el primero de los estudios de desenlaces cardiovasculares en la diabetes de tipo 2 en demostrar una relación entre la hipoglucemia grave y las mayores tasas de eventos adversos cardiovasculares graves y mortalidad por todas las causas; esto se ha comunicado en ACCORD, ADVANCE, VADT, LEADER, ORIGIN y EXAMINE.

El Dr. Rutter dijo que los resultados de DEVOTE-3 evaluaron las relaciones temporales de la hipoglucemia con los desenlaces y una vez más representan "datos de gran calidad sobre eventos adjudicados en un gran número de pacientes con alto riesgo".

Sin embargo, del mismo modo, hay deficiencias. No hubo evaluación de la contribución de los episodios de hipoglucemia no grave ni de participantes con múltiples episodios de hipoglucemia grave.

Los datos son observacionales, y las diferencias en las características iniciales entre estos individuos con y sin hipoglucemia podrían explicar algunas de las relaciones demostradas: "¿Es la relación causal o está confundida por factores como la fragilidad? ¿Está actuando la hipoglucemia grave como un marcador?

"Desconocemos si quienes fallecieron después de hipoglucemia grave murieron a causa de la misma", resaltó.

Y no hay explicación en DEVOTE "de cómo los médicos manejaron la hipoglucemia grave para evitar más complicaciones. ¿Fue esto congruente con la práctica clínica?"

El Dr. Rutter también considera que es "implausible que un solo episodio de hipoglucemia grave pueda tener un efecto en la mortalidad un año más tarde". DEVOTE-3 "crea conciencia de los riesgos de mortalidad relacionados con la hipoglucemia grave" e indica que la detección y prevención de la hipoglucemia en la diabetes tipo 2 "no recibe la atención que merece", resaltó.

En general, indicó, los datos de DEVOTE-3 señalan que "cuando es apropiado, deben utilizarse más terapias para la diabetes de tipo 2 que disminuyan el riesgo de hipoglucemia, como los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, agonistas del péptido similar a glucagón tipo 1, y análogos de insulina de acción rápida y acción ultraprolongada, entre ellos, insulina degludec".

Por último, hay implicaciones para la investigación, señaló: Estudios de cohortes más numerosas con monitorización continua de la glucosa y monitorización electrocardiográfica "podrían esclarecer aspectos importantes", y los estudios dirigidos al riesgo de hipoglucemia grave "podrían cuantificar los beneficios de la intervención sobre el riesgo de la hipoglucemia para reducir los riesgos de eventos cardiovasculares y de mortalidad".

Evaluemos las aplicaciones para la hipoglucemia y utilicémoslas

El Dr. Buse también presentó lo que resaltó como un "análisis no predeterminado (post hoc)" de una puntuación de riesgo para la hipoglucemia grave desarrollada utilizando información de factores de riesgo "bien documentados" del estudio DEVOTE, que se reconoce que influyen en el riesgo de presentar un episodio hipoglucémico. "Queríamos saber si podíamos predecir quiénes en el estudio DEVOTE podrían desarrollar hipoglucemia más adelante".

Resultó que una larga lista de factores de riesgo en DEVOTE tenía la misma capacidad de predicción de hipoglucemia grave que una lista más breve de factores de riesgo "habituales", es decir, el esquema de tratamiento con insulina (cualquiera, solo basal, o basal y bolo), la duración de la diabetes, el género, la edad y la HbA1c al inicio, de manera que se utilizó esta lista más breve para desarrollar una puntuación de riesgo, pues estos "se transfieren más fácilmente al ámbito clínico", dijo el Dr. Buse.

A partir de esta calculadora de riesgo, desarrollaron una aplicación que predice "el riesgo de hipoglucemia grave pero también de eventos adversos cardiovasculares graves y mortalidad por todas las causas", explicó el Dr. Buse, agregando que en los pacientes con máxima puntuación de riesgo para hipoglucemia grave en el estudio DEVOTE (cuando tomaban insulina degludec) hubo una reducción en el riesgo de hipoglucemia grave y eventos adversos cardiovasculares graves.

El Dr. Rutter dijo que la aplicación es "una gran idea. Evaluemos las aplicaciones y utilicémoslas".

Los autores han elaborado diapositivas de las presentaciones del estudio DEVOTE, así como un código QR para la aplicación de la puntuación de riesgo de hipoglucemia, disponible en internet en: https://tracs.unc.edu/DEVOTE.

Este estudio y análisis secundario fue patrocinado y financiado por Novo Nordisk. El patrocinador del estudio intervino en su diseño; la recolección y análisis de datos y la elaboración del informe clínico. El Dr. Zinman ha recibido apoyo económico de Boehringer Ingelheim, AstraZeneca y Novo Nordisk y honorarios de consultoría de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk y Sanofi. Las declaraciones de conflicto de interés de los coautores se enumeran en el artículo. El Dr. Pieber ha recibido apoyo para investigación de Novo Nordisk y AstraZeneca (pagado directamente a la Universidad Médica de Graz) y remuneraciones personales como consultor de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Novo Nordisk y Roche Diabetes Care. También es el director científico de CBmed (Center for Biomarker Research in Medicine), una compañía de investigación de biomarcadores de financiamiento público. Los conflictos de interés de los coautores se enumeran en el artículo. El Dr. Rutter informa recibir honorarios y financiación para asistir a congresos educacionales por parte de Novo Nordisk y honorarios y remuneraciones por consultoría de Ascensia, Cell Catapult y Roche Diabetes Care. El Dr. Buse informa recibir honorarios por consultoría bajo contrato, pagados a su institución, y apoyo para viáticos de Novo Nordisk, Eli Lilly, GI Dynamics, Elcylex, Merck, Metavention, vTv Pharma, PhaseBio, AstraZeneca, Dance Biopharm, Sanofi, Lexicon Pharmaceuticals, Orexigen, Takeda, Adocia, Roche, Nova Targ, Shenzen High Tide, Fractyl y Dexcom; apoyo para investigación de Eli Lilly, Bristol-Myers Sqibb, GI Dynamics, Merck, PhaseBio, AstraZeneca, Medtronic, Minimed, Sanofi, Johnson & Jonson, Andromeda, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, MacroGenics, Intarcia Therapetics, Lexicon Pharmaceuticals, Scion NeuroStim, Orexigen, Takeda, Theracos y Bayer; también informa recibir honorarios y opciones para acciones en PhaseBio e Insulin Algorithms; así mismo, informa prestar sus servicios en la junta de AstraZeneca Healthcare Foundation.

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