Aumento de efectos adversos neurológicos con la evolución de los inhibidores de punto de control inmunológico

Kristin Jenkins

Conflictos de interés

15 de septiembre de 2017

Menos del 3% de los pacientes con cáncer desarrollaron efectos neurológicos adversos después del tratamiento con dos de los nuevos inhibidores del punto de control inmunológico, de acuerdo a los resultados de un estudio de cohorte retrospectivo unicéntrico.[1]

Aunque esta tasa puede parecer baja, se espera que los médicos observen complicaciones neurológicas más graves y más frecuentemente, al extenderse el uso de los anticuerpos monoclonales contra anti receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) otros tipos de tumores sólidos en oncología, dicen el Dr. Justin C. Kao, MBChB, y sus colaboradores, de la Mayo Clinic, en Rochester, Estados Unidos.

El informe del estudio de cohorte, publicado en versión electrónica el 5 de septiembre en JAMA Neurology, describe el primer caso de vasculitis necrotizante asociado con la inmunoterapia anti PD-1 pembrolizumab y nivolumab, según los autores del estudio. Se describen también los primeros casos de ataxia cerebelosa y oftalmoplejía internuclear bilateral asociada con la inmunoterapia anti PD-1.

"Nuestro estudio demuestra la importancia de una cuidadosa evaluación y examen clínicos, así como la confirmación patológica, para entender estas condiciones y guiar el tratamiento", escriben los investigadores.

Estos efectos adversos tienen un fenotipo diverso, con complicaciones neuromusculares más frecuentes.

"Estos efectos adversos tienen un fenotipo diverso, con complicaciones neuromusculares más frecuentes. El tiempo del comienzo de los efectos adversos es impredecible, y la evolución puede ser rápida y potencialmente mortal", añaden.

El año pasado, Medscape Noticias Médicas informó sobre dos casos de polirradiculoneuropatía desmielinizante grave que ocurrieron después del tratamiento con pembrolizumab para el tratamiento de melanoma avanzado, y que fueron descritos por médicos en Francia. Dado que cientos de estudios clínicos con inhibidores de punto de control están en curso, los médicos deben proceder con precaución, advierten los expertos.

En un editorial adjunto, el Dr. Roy E. Strowd III, de la Wake Forest School of Medicine, en Carolina del Norte, Estados Unidos, dice que el estudio actual toma un importante "primer paso" para comprender mejor las complicaciones neurológicas relacionadas con el sistema inmunológico con el uso de nivolumab y pembrolizumab. Sin embargo, señala, los factores de riesgo para el desarrollo de efectos adversos neurológicos relacionados con la inmunoterapia no se han descrito aún.[2]

"Aún siguen sin respuesta las preguntas importantes", dice el Dr. Strowd. "Los neurólogos y los oncólogos al frente del cuidado de los pacientes deben estar conscientes de los puntos de control importantes en el tratamiento".

La inhibición del punto de control inmunológico se ha asociado con un amplio espectro de efectos adversos neurológicos relacionados con la inmunoterapia en más del 70% de los pacientes tratados, señala. En el 13% de los pacientes tratados con nivolumab y en hasta el 16% de los pacientes tratados con pembrolizumab, se han reportado casos graves de efectos adversos neurológicos relacionados con la inmunoterapia de grados 3 o 4.

A pesar de las preocupaciones de que el tratamiento de los efectos adversos relacionados con la inmunoterapia podría reducir la eficacia de los inhibidores de punto de control y exponer a los pacientes a infecciones oportunistas, a la fecha no se ha demostrado una menor sobrevida, dijo el Dr. Strowd. Dado el comienzo impredecible de los efectos adversos y las devastadoras secuelas neurológicas asociadas, ahora puede ser un buen momento para tener la consulta de neurología como consulta para referencia rápida.

"El reconocimiento temprano y el tratamiento oportuno son importantes", señala el Dr. Strowd. "Las referencias desde el centro oncológico son demasiado familiares para los neurólogos, y este patrón probablemente persistirá en la era de la inmunoterapia".

El estudio coincidió con la aprobación de pembrolizumab por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos en septiembre de 2014, y de nivolumab en diciembre de 2014, para el tratamiento de melanoma metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, linfoma de Hodgkin, cáncer de cabeza y cuello, y carcinoma urotelial. El estudio finalizó en mayo de 2016.

Utilizando la Mayo Cancer Pharmacy Database, los investigadores identificaron 347 pacientes, de los cuales 205 fueron tratados con pembrolizumab y 142 fueron tratados con nivolumab. Después de una mediana de 5,5 ciclos de tratamiento y dentro de los 12 meses del tratamiento anti PD-1, diez pacientes desarrollaron efectos adversos (ocho hombres y dos mujeres; mediana de edad: 71 años). Siete habían recibido tratamiento con pembrolizumab y tres habían recibido tratamiento con nivolumab. Los investigadores excluyeron de su estudio a pacientes con complicaciones neurológicas causadas por enfermedad metastásica u otros tratamientos.

Se observó miopatía en dos pacientes, retinopatía autoinmune en un paciente y cefalea en uno. Se observaron neuropatías periféricas variadas en cuatro pacientes, y cinco pacientes experimentaron complicaciones sistémicas mediadas por el sistema inmune, como hipotiroidismo, colitis y hepatitis.

La mediana de la puntuación en la escala de Rankin modificada (mRS) fue de 2,5, lo que indica una discapacidad de leve a moderada. El tiempo en el cual los síntomas alcanzaron la gravedad máxima varió ampliamente, de 1 día a más de 3 meses.

El tratamiento anti PD-1 se suspendió en todos los pacientes. Siete fueron tratados con corticosteroides, tres recibieron inmunoglobulina intravenosa y un paciente fue sometido a plasmaféresis. De los 10 pacientes, nueve mejoraron, con una mediana de la puntuación mRS de 2. El paciente restante, que tenía miopatía necrotizante grave, no respondió ni a la terapia de corticosteroides ni la plasmaféresis, y murió.

El Dr. Jeffrey S. Weber, subdirector del Laura e Isaac Perlmutter Cancer Center, en el New York University Langone Medical Center, en Nueva York, Estados Unidos, dijo que las consecuencias neurológicas de la terapia con inhibidores de punto de control pueden ser un poco menos frecuentes de lo que antes se pensaba, pero todavía requieren vigilancia por los médicos.

Organizaciones como la American Society of Clinical Oncology y la National Comprehensive Cancer Network están desarrollando guías para el manejo de efectos adversos relacionados con la inmunoterapia que resultan del uso de inhibidores del punto de control, particularmente las complicaciones neurológicas, señaló el Dr. Weber. "Esto aumentará la conciencia de estos efectos secundarios y proporcionará educación a los profesionales que pueden ser nuevos en el uso de estos medicamentos", dijo a Medscape Noticias Médicas.

La educación continua y el aumento de la experiencia reducirán la morbilidad de estos fármacos, predijo el Dr. Weber. Señaló que se están dedicando más recursos a la comprensión de la etiología de los efectos adversos, que "ayudarán a reducir los efectos secundarios relacionados con el sistema inmune de los inhibidores del punto de control".

El Dr. Ryan Joseph Sullivan, del Massachusetts General Hospital Cancer Center, en Boston, Estados unidos, estuvo de acuerdo. "Lo más importante que debe suceder es la difusión de información sobre las complicaciones neurológicas de estas terapias", dijo el Dr. Sullivan, quien no participó en el estudio. "El uso generalizado de estos agentes conducirá ciertamente a un aumento en la incidencia de estas toxicidades".

Inicialmente, los clínicos deben considerar la posibilidad de que cualquier toxicidad nueva o existente que empeore pueda estar relacionada con los inhibidores anti PD-1, dijo a Medscape Noticias Médicas. Aunque la toxicidad es rara, "el diagnóstico y tratamiento tempranos son críticos para el manejo exitoso de los efectos secundarios relacionados con el sistema inmune".

Como con cualquier otro tratamiento, la relación riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de punto de control debe tenerse en cuenta con cada paciente. "En mi opinión, el conocimiento de estos riesgos neurológicos no cambia el riesgo-beneficio de una manera significativa", puntualizó el Dr. Sullivan.

La referencia temprana a los especialistas con conocimiento del diagnóstico y tratamiento de condiciones inflamatorias es clave, agregó, señalando que deben hacerse intentos para confirmar el diagnóstico de efectos adversos relacionados con el sistema inmune mediante biopsia u otras pruebas.

No se informó financiación para este estudio. El Dr. Kao no ha revelado relaciones financieras relevantes. La Dra. Michelle L. Mauermann, coautora del estudio, ha declarado relaciones económicas con Ionis Pharmaceuticals y Alnylam Pharmaceuticals. El Dr. Weber ha sido consultor para BMS, Merck y Genentech. El Dr. Sullivan no ha declarado relaciones económicas pertinentes.

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