Taselisib añadido a letrozol refuerza la respuesta en cáncer de mama

Alexander M. Castellino, PhD

Conflictos de interés

14 de septiembre de 2017

MADRID, ESP. Un nuevo fármaco en fase de investigación dirigido contra la vía de señalización PI3K, taselisib, ha demostrado utilidad en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana positivo para receptor hormonal (HR+) y negativo para receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-).[1]

Añadir el nuevo agente a letrozol mejoró significativamente las tasas de respuesta, en comparación con solo letrozol en todas las pacientes, pero la mejora fue más relevante para aquellas con cáncer de mama que tenían mutaciones en PIK3CA.

En todas las pacientes aleatorizadas, la tasa de respuesta global (TRG) fue significativamente mejor con la combinación taselisib-letrozol: 50% frente a 39,3% para solo letrozol (p = 0,049). En pacientes con mutaciones celulares en PIK3, taselisib aumentó las tasas de respuesta global desde 38% con letrozol solo, hasta 56,2% con la combinación (p = 0,033).

Los nuevos hallazgos provienen del estudio LORELEI presentado en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017.

"El estudio es generador de hipótesis, no modificador de la práctica clínica", comentó la Dra. Nadia Harbeck, del Centro de Mama, en la Universidad de Múnich, en Alemania. "LORELEI es la primera evidencia clínica de eficacia de un inhibidor específico de PI3K [fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa] en el cáncer de mama en etapa temprana. Se esperan con interés los resultados de estudios de fase 3 confirmadores en el cáncer de mama metastásico".

"El potencial completo de la endocrinoterapia en el contexto del cáncer de mama en fase temprana no se ha cumplido", señaló la Dra. Harbeck. "Se necesitan estudios visionarios para posicionar óptimamente estos nuevos conceptos terapéuticos en el tratamiento de las pacientes".

La vía de señalización de PI3K interviene en la proliferación celular, y es la vía más desregulada en el cáncer de mama HR+, de manera que casi 40% de las pacientes muestra mutaciones oncógenas, explicó la autora principal, Dra. Cristina Saura, del Hospital Vall d'Hebron, en Barcelona, España. A diferencia de otros inhibidores de PI3K, taselisib degrada PIK3CA mutante (la subunidad catalítica de PI3K)  por un mecanismo singular que la distingue de otros inhibidores de PI3K.

LORELEI es el primer estudio aleatorizado en demostrar un incremento significativo en la tasa de respuesta global tras el tratamiento con un inhibidor selectivo de PI3K en estas pacientes con cáncer de mama ER+ y HER2- en etapa temprana, señaló la Dra. Saura.

En un comentario para la ESMO, la Dra. Sibylle Loibl, presidenta del Grupo de Mama Alemán, quien no intervino en el estudio, señaló: "El caso del inhibidor α-específico es importante, pues otros inhibidores de PI3K han tenido solo un pequeño efecto, y el cociente de beneficio-riesgo fue menos favorable. En general, se considera que los inhibidores α-específicos serán más eficaces y menos tóxicos que otros".

"Estos son los primeros datos que indican que añadir un inhibidor α-específico de PI3K podría funcionar aunado a un tratamiento endocrino en el cáncer de mama HR+/HER2-. Se deben esperar más datos del estudio LORELEI, así como de los estudios de fase 3 en el cáncer de mama metastásico, para evaluar el papel que desempeñan los inhibidores de quinasa de PIK3 en el cáncer de mama", añadió la Dra. Loibl.

Detalles del estudio

En el estudio LORELEI se alistó a 334 participantes que incluyeron mujeres posmenopáusicas en 85 centros y 22 países. Era requisito que las mujeres tuvieran cáncer de mama HR+/HER2- resecable (etapa I-III), con tumores de 2 cm o más, según se determinara mediante resonancia magnética de la mama.

En todas las pacientes se analizó el tejido para la búsqueda de células cancerosas con mutación en PIK3CA. Se estratificó a las mujeres de acuerdo con el tamaño del tumor y el estado de afectación ganglionar.

Las mujeres fueron aleatorizadas para recibir letrozol más taselisib (n = 166), o letrozol con placebo equiparable (n = 168). En el subgrupo de pacientes con mutaciones en PIK3CA, 73 recibieron taselisib y letrozol, y 79 letrozol y placebo.

Taselisib fue administrado a una dosis diaria de 4 mg, con un esquema de 5 días con tratamiento, y 2 días sin tratamiento durante 16 semanas. Se llevó a cabo tratamiento quirúrgico 16 semanas después de recibir el tratamiento médico.

Las tasas de respuesta global se evaluaron centralmente mediante resonancia magnética de mama. Las tasas de respuesta global en pacientes con tumores mutacionales en PIK3CA fueron criterios de valoración principales del estudio. La tasa de respuesta completa patológica (RCp) en mama y axila (ypT0/Tis ypN0; tasa de respuesta completa patológica total) de la evaluación local también fueron criterios de valoración.

"La resonancia magnética de mama es más precisa que la palpación clínica, la ecografía o la mamografía, para predecir enfermedad residual después de la quimioterapia prequirúrgica, pero existen pocos datos sobre la evaluación de la respuesta mediante resonancia magnética tras la endocrinoterapia", expresó la Dra. Saura.

Las pacientes alistadas tenían una mediana de edad de 64 años. Más de 60% tenía tumores en etapa T2, y alrededor de 65% padecía enfermedad en etapa N0. Además, cerca de 60% tenía tumores de grado histológico 2, y más de 50% carcinomas ductales invasivos.

Con una mediana de dosis acumulada de 316 mg, la mayoría de pacientes recibió la dosis planeada de taselisib. Las reducciones de la dosis para taselisib se comunicaron en 11,4%, y se suspendieron en 10,8%.

Con las tasas de respuesta global significativas observadas en pacientes que recibieron taselisib y letrozol en combinación, el odds ratio a favor de taselisib fue de 1,55 (p = 0,049). Las respuestas completas (RC), y las respuestas parciales (RP) fueron comunicadas para 4,8%, y 45,2% de las pacientes que recibieron la combinación con taselisib, respectivamente. Las tasas correspondientes para las pacientes que recibieron solo letrozol fueron de 1,8% y 35,5%, respectivamente.

Para pacientes con mutaciones en PIK3CA el odds ratio fue de 2,03 (p = 0,033). Las respuestas completas y parciales se comunicaron en 6,8% y 49,3% de las pacientes, respectivamente. Las tasas correspondientes para quienes recibieron solo letrozol fueron de 2,5% y 35,4%, respectivamente.

Las tasas de respuesta completa patológica no fueron significativas para toda la cohorte, ni para las pacientes con mutaciones en PIK3CA. Por ejemplo, en toda la cohorte de pacientes, las tasas de respuesta completa patológica fueron de 1,8%, y 0,6% para las que recibieron solo la combinación de taselisib y solo letrozol, respectivamente.

"La tasa de respuesta completa patológica fue baja con o sin la adición de taselisib, pero esto no es inesperado con solo 4 meses de tratamiento endocrino", informó la Dra. Saura.

"Pudimos detectar una reducción en el tamaño del tumor únicamente después de 16 semanas de tratamiento, en comparación con las pacientes que recibieron letrozol más placebo. Cualquier disminución en las mediciones del tumor es algo positivo para las pacientes, pues eso significa que el fármaco ha tenido actividad contra su tumor en un periodo breve", declaró la Dra. Saura.

Los trastornos digestivos (por ejemplo, diarrea, náusea, estomatitis) se observaron con más frecuencia con taselisib: 55,1% frente a 32,9% para letrozol solo. Taselisib también se relacionó con una mayor frecuencia (frente a letrozol) de exantema (9,6% frente a 3,0%), e hiperglucemia (15,6% frente a 7,2%).

Los efectos adversos graves (grado 3/4) más frecuentes relacionados con taselisib (frente a letrozol) consistieron en trastornos digestivos (7,8% frente a 1,2%), infecciones (4,8% frente a 1,2%), trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (4,8% frente a 0%), trastornos vasculares (3,6% frente a 2,4%), y trastornos del metabolismo y la nutrición (3,6% frente a 0%), entre ellos hiperglucemia (1,2% frente a 0%). Una muerte súbita en una paciente tratada con taselisib no se relacionó con el fármaco del estudio.

El estudio fue financiado por Genentech, Inc. La Dra. Saura ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Dos coautores recibieron honorarios de Genentech-Roche, y tres coautores son empleados de Genentech.

Comentario

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