Actividad de alectinib en metástasis al SNC en pacientes con CPCNP ALK+

Alexander M. Castellino, PhD

Conflictos de interés

12 de septiembre de 2017

MADRID, ESP. Una vez más se ha demostrado la impresionante actividad contra las metástasis en el sistema nervioso central (SNC) con alectinib, el fármaco de acción molecular específica, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutación en cinasa de linfoma anaplásico (ALK+).[1,2]

Los datos provienen de dos estudios, ALUR (NCT02604342) y ALEX (NCT02075840), presentados en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017. Los dos son estudios de fase 3 realizados en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico ALK+. En ALEX se utiliza alectinib en el contexto de primera línea y en ALUR se utiliza en las últimas líneas de terapia.

Un subanálisis de ALEX mostró que los pacientes con enfermedad medible del SNC al inicio del estudio tenían un riesgo reducido del 60% de progresión con alectinib en comparación con crizotinib. ALUR mostró que en los pacientes con enfermedad medible del sistema nervioso central (SNC) al inicio del estudio, la tasa de respuesta global (TRG) del SNC fue de 54,2% para los pacientes que recibieron alectinib y 0% para los pacientes que recibieron quimioterapia.

"El SNC es un sitio común de metástasis y para la progresión de la enfermedad en pacientes con ALK +. Treinta por ciento de los pacientes con CPCNP y ALK + tienen metástasis en el SNC en el diagnóstico inicial y el SNC es el primer sitio de progresión de la enfermedad en alrededor del 50% de los pacientes que reciben crizotinib", dijo el Dr. Gadgeel, de la Ann Arbor University, en Michigan, Estados Unidos.

"Los resultados de los estudios ALUR y ALEX proporcionan prueba de la eficacia clínicamente significativa de alectinib sobre el SNC e indican que la estadificación del SNC debiera realizarse en forma sistemática para la atención óptima a los pacientes con cáncer de pulmón ALK+", dijo en una declaración la Dra. Fiona Blackhall, PhD, de la University of Manchester y The Christie Hospital, de Reino Unido.

Alectinib está aprobado para uso de segunda línea en el tratamiento de CPCNP ALK+ que ha avanzado al tratarse con crizotinib. Sin embargo, los datos de ALEX, que fueron presentados en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017, demostraron hallazgos impresionantes en el contexto de primera línea. El experto de la ASCO, Dr. John V. Heymach, PhD, del University of Texas MD Anderson Cancer Center en Houston, lo calificó como "un momento parte aguas para el tratamiento del cáncer de pulmón ALK+" y estuvo de acuerdo con los investigadores del estudio en que alectinib presentaba un nuevo estándar para el CPCNP ALK+ como primera línea.

Subanálisis de Alex en pacientes con CPCNP en etapa avanzada ALK + sin tratamiento previo

En la cohorte original de 303 pacientes con CPCNP en etapa avanzada ALK + sin tratamiento previo, no se alcanzó la mediana de sobrevida libre de progresión (SLP) con alectinib frente a 11,1 meses con crizotinib.

En el congreso se presentaron nuevos datos de un subanálisis de pacientes que se presentaron (n = 122 [64 para alectinib y 58 para crizotinib]) o no (n = 181 [88 para alecinib y 93 para crizotinib]) con metástasis del SNC al inicio. De los pacientes con metástasis del SNC al inicio del estudio, aproximadamente el 60% no había recibido radioterapia (RT) para el tratamiento.

Para los pacientes que no presentaron metástasis en el SNC al inicio del estudio, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 14,8 meses para los que recibieron crizotinib y no se alcanzó para aquellos que recibieron alectinib. Los pacientes que recibieron alectinib tuvieron un riesgo reducido del 49% de progresión en comparación con el riesgo reducido del 60% para los pacientes con metástasis del SNC al inicio. En estos pacientes, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 7,4 meses para los receptores de crizotinib y no se alcanzó para los pacientes que recibieron alectinib.

Dado que se utiliza radioterapia para tratar las metástasis cerebrales, los investigadores de ALEX también informan datos de la sobrevida libre de progresión basándose en si los pacientes con metástasis al SNC al inicio habían recibido radioterapia previa. En los que no habían recibido radioterapia previa (21 para crizotinib, 25 para alectinib), la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 12,7 meses para los que recibieron crizotinib y no se alcanzó para los que recibieron alectinib (p = 0,0078). En los pacientes con radioterapia previa, la mediana de sobrevida libre de progresión fue 7,2 meses y 14,0 meses para crizotinib y alectinib, respectivamente (p = 0,0041). Los pacientes que recibieron alectinib tuvieron un 66% y un 56% menos de riesgo de progresión si habían recibido radioterapia previa y sin radioterapia previa, respectivamente.

Otro aspecto sobresaliente de los análisis fue el sitio de progresión inicial de la enfermedad. En los pacientes que recibieron crizotinib, la primera progresión de la enfermedad fue más frecuente en el SNC que en sitios diferentes al SNC. Por ejemplo, de los pacientes sin metástasis al SNC al inicio, 38% y 20% mostraron avance de la enfermedad en el SNC frente a no avance en el SNC, respectivamente. Sin embargo, en el caso de alectinib, la primera progresión de la enfermedad fue más frecuente en sitios diferentes al SNC para los pacientes sin metástasis iniciales al SNC: 6,8% con progresión de la enfermedad en el SNC frente a 28% sin progresión de la enfermedad en el SNC.

Sin embargo, para los que recibieron alectinib y presentaban metástasis en el SNC al inicio, la primera progresión de la enfermedad en el SNC y en sitios diferentes al SNC fue similar, pero no así para los que recibieron crizotinib, de manera que 57% mostraron progresión de la enfermedad en el SNC y 24% no mostraron progresión de la enfermedad en el SNC.

En todas las cohortes analizadas, la tasa de incidencia acumulada a 12 meses para la progresión de la enfermedad en el SNC fue más baja en quienes recibieron alectinib. En aquellos sin metástasis al SNC al inicio, las tasas de progresión de enfermedad en el SNC fueron 4,6% para los que recibieron alectinib y 31,5% para los que recibieron crizotinib. Las tasas correspondientes en los pacientes con metástasis al SNC al inicio fueron 16,0% y 58,3 %, respectivamente.

El Dr. Gadgeel también presentó las tasas de respuesta del SNC. Para los pacientes con enfermedad medible en el SNC al inicio, la tasa de respuesta global fue del 85,7% para los pacientes que recibieron alectinib y 71,4% para los pacientes que recibieron crizotinib entre los que tenían RT previa al ingreso al estudio. En los pacientes que no habían recibido RT anteriormente, las respuestas del SNC fueron 40% con crizotinib y 78,6% con alectinib.

Estas respuestas, basadas en criterios RECIST 1.1, fueron similares a las observadas con la Evaluación de Respuesta en Neuro-Oncología (criterios RANO), que también se presentaron.

El alectinib controla las metástasis del SNC existentes e inhibe la formación de nuevas metástasis mejor que el crizotinib. Dr. Shirish Gadgeel

Este análisis parece indicar que "alectinib controla las metástasis del SNC existentes e inhibe la formación de nuevas metástasis mejor que crizotinib", comentó el presentador, el Dr. Shirish Gadgeel, de la University of Ann Arbor, en Michigan, Estados Unidos.

"En general, estos resultados del SNC, junto con los resultados sistémicos consolidar alectinib como el nuevo estándar de atención para pacientes con previamente no tratados, CPCNP en etapa avanzada ALK + ", concluyó el Dr. Gadgeel.

Resumiendo los datos, el Dr. Luis Paz-Ares, del Hospital Universitario Doce de Octubre, en Madrid, España, indicó que alectinib es más eficaz porque es un inhibidor más potente de ALK y tiene mejor actividad del SNC, como se ha observado a partir de estudios farmacocinéticos.

El alectinib resulta en una mejor sobrevida libre de progresión, particularmente en el SNC, señaló. "No sabemos cuál será la mejor secuencia, pero en la mayoría de los casos el alectinib debe ser la opción preferida de tratamiento inicial debido a su mejor eficacia, control de la enfermedad en el SNC y perfil de seguridad favorable", dijo. La secuenciación genómica debe proporcionar orientación en la secuencia de otras terapias, sugirió.

ALUR en CPCNP en etapa avanzada ALK + tratado previamente

ALUR asignó al azar pacientes con CPCNP ALK + y antecedente de tratamiento, a alectinib (600 mg dos veces al día; n = 72) o quimioterapia (pemetrexed o docetaxel; n = 35) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte.

La mediana de seguimiento fue de 6,5 meses para los pacientes que recibieron alectinib y 5,8 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia. La mediana de la sobrevida libre de progresión evaluada por el investigador fue 9,6 meses para los pacientes que recibieron alectinib y 1,7 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia, y el alectinib se asoció con un riesgo de progresión significativamente menor del 85%. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 7,1 meses para el alectinib y de 1,6 meses para la quimioterapia basada en la determinación del comité de revisión independiente, y el alectinib se asoció con un 68% de reducción del riesgo de progresión.

Las tasas de respuesta gloval (evaluadas por un comité independiente) fueron 36,1% y 11,4% para los pacientes que recibieron alectinib y quimioterapia, respectivamente. La tasa de control de la enfermedad (tasa de respuesta global + enfermedad estable) también fue estadísticamente significativa para los pacientes que recibieron alectinib: 80,6% vs 28,6% para los pacientes que recibieron quimioterapia.

Los eventos adversos ocurrieron con una frecuencia más baja en el grupo de alectinib aunque los pacientes se mantuvieron bajo el tratamiento con alectinib durante más tiempo (20 semanas frente a 6 semanas para la quimioterapia).

Cuando se le preguntó por qué los pacientes en el grupo de quimioterapia tuvieron estos resultados en el estudio de ALUR, en comparación con otros estudios, la Dra. Novello, de la Universidad de Turin, en Italia y parte de los investigacores de ALUR, respondió: "La mayoría de los pacientes recibieron quimioterapia como terapia de tercera línea, en comparación con otros estudios. Además, esta es una pequeña muestra de pacientes en el grupo de quimioterapia [n = 35], y solo 9 pacientes recibieron pemetrexed, mientras que los otros recibieron docetaxel".

Resumiendo la información de ALUR, el Dr. Paz-Ares señaló que ALUR reconfirmó los beneficios para alectinib en pacientes con tratamiento previo. "¿Era necesario este estudio?", se preguntó. Sugirió que "en la era de la medicina genómica, se desea un cambio en el paradigma del desarrollo de nuevos fármacos, especialmente para los agentes dirigidos. Los registros académicos auditables pueden ser más relevantes".

"Los pacientes con CPCNP tienen un alto riesgo de metástasis cerebrales y al SNC. Estos ensayos proporcionan una base de evidencia importante para la eficacia del SNC de alectinib que se puede traducir a la atención clínica de rutina", dijo el Dr. Blackhall en un comunicado.

Los estudios ALEX y ALUR fueron financiados por F.Hoffmann-LaRoche. La Dra. Novello es parte de los conferencistas de Lilly, Bristol-Myers Squibb, MSD, AstraZeneca, y Roche. El Dr. Gadgeel es consultor para Ariad, Pfizer, Genentech/Roche, Bristol-Myers Squibb, y AstraZeneca. El Dr. Paz-Ares es parte del comité científico de Roche, MSD, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Lilly, Boehringer, Novartis, Abbvie, y Celgene.

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