COMENTARIO

Genómica de la cardiopatía

Dr. Eric J. Topol; Dr. Sekar Kathiresan

Conflictos de interés

8 de septiembre de 2017

Enfoque en los infartos de miocardio en jóvenes

Dr. Eric J. Topol: Hola. Soy Eric Topol, editor en jefe de Medscape. Tengo el privilegio de conversar con el Dr. Sekar Kathiresan, del Broad Institute, quien dirige el Center for Genomic Medicine en el Massachusetts General Hospital (el cual apenas llegará a un año de antigüedad), y que también es integrante del profesorado de la Harvard Medical School.

Dr. Kathiresan, ha llevado a cabo trabajos extraordinarios para avanzar nuestro conocimiento en genómica cardiovascular. De hecho, usted es mi referente.

Me gustaría comenzar con sus antecedentes, y la forma en que se introdujo en este campo. ¿Creció en Pittsburgh, estudió pregrado en Pensilvania, y después fue a Harvard?

Dr. Sekar Kathiresan: Me gradué de la Harvard Medical School en el año 1992, y desde entonces he permanecido allí. Hice la residencia de medicina interna (cardiología clínica), y fui jefe de residentes en medicina en el Massachusetts General Hospital. Comencé mi formación en investigación en 2003, después de esos años de capacitación en la escuela de medicina y clínica. Originalmente se suponía que solo sería una temporada de dos años en epidemiología genética, pero me gustó tanto, que estuve cinco años como investigador posdoctoral: 2 años en el Framingham Heart Study, y 3 años en el Broad Institute, aprendiendo genética humana. Adquirí las bases para la investigación genética durante esa experiencia.

Comencé mi propio laboratorio en 2008. Durante este tiempo, mis colaboradores y yo nos hemos enfocado en tratar de comprender por qué algunas personas tienen infartos de miocardio (IM) a una edad temprana, específicamente analizando la base genética del infarto de miocardio prematuro.

Aprovechando los genes del mundo

Dr. Topol: Además, ha establecido colaboraciones a nivel mundial con personas que realizan trabajos similares. ¿Cómo comenzó esto?

Dr. Kathiresan: Es una historia interesante. Comencé en este trabajo en 1997 como especialista en medicina interna en el Mass General, reclutando a pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio antes de los 50 años, en el caso de los hombres, y de 60 en las mujeres. Allí, un miembro de la facultad, el Dr. Chris O'Donnell, inició el proyecto, y me involucró. En los 6 o 7 años posteriores a mi capacitación clínica reclutamos alrededor de 500 de estos pacientes en el Mass General. De inmediato me percaté de que no iba a ser una muestra de tamaño suficiente para hacer la clase de observaciones necesarias que nos permitieran comprender las características biológicas de la enfermedad. Es una enfermedad compleja, y unos cuantos pacientes no nos servirían para resolver el problema.

A mediados de la década del año 2000 trabajé con el Dr. David Altshuler. Era mi tutor, y me animó a que me pusiera en contacto con investigadores de todo el mundo que tuvieran grupos similares de pacientes. Como investigador posdoctoral, me dirigí por correo electrónico a científicos en Malmö, Suecia, que tenían un grupo parecido. Habían publicado sus hallazgos. Les cuestioné si deseaban colaborar con nosotros. Me invitaron a Malmö, y acudí. Ahí nos asociamos con seis o siete clínicos para iniciar lo que llamamos ‘Consorcio sobre Genética del Infarto de Miocardio’. Esa ha sido la base de nuestra investigación sobre la genética del infarto de miocardio.

Aproximadamente en las mismas fechas comencé un consorcio similar para analizar la genética de las concentraciones de colesterol, el cual se ha expandido a más de 50 centros de todo el mundo.

Descubriendo la verdad sobre los lípidos

Dr. Topol: Hay un concepto erróneo de que los infartos de miocardio y la arteriopatía coronaria están íntimamente relacionados con los lípidos y el colesterol, pero muchas personas que tienen lipidogramas prácticamente normales, o incluso mejores que el promedio, terminan sufriendo infarto de miocardio. ¿Hacia dónde considera que se dirige este campo, por lo que respecta a una mejor comprensión de las bases de los infartos de miocardio no debidos al colesterol-LDL (c-LDL), o a otros lípidos?

Dr. Kathiresan: Le compartiré lo que he aprendido sobre la genética del infarto de miocardio en los últimos diez años. Al hacer algo de manera objetiva, en el sentido de analizar todo el genoma, y cuestionarse en qué parte del genoma está el riesgo para infarto de miocardio por lo que respecta a casos frente a controles, hemos visto que surgen varias vías previamente reconocidas. Por ejemplo, uno de los principales resultados en cualquier análisis genético del infarto de miocardio es el c-LDL, así como varios genes relacionados con este. Además, hemos podido aclarar algunas controversias en el campo de los lípidos.

Cuando me introduje en este campo no estaba claro si las HDL (conocidas como ‘colesterol bueno’) eran más importantes que los triglicéridos,  o al contrario. En la escuela de medicina me enseñaron que todo lo que elevara el colesterol bueno debía ser benéfico para uno. Nuestra genética ha demostrado que no es así. Básicamente, el c-HDL es un buen indicador de riesgo, pero es improbable que sea un factor causal. Hace casi dos años publicamos un estudio de genética[1] que cuestionaba el sentido común, y sugería que los fármacos que incrementan las HDL no van a funcionar. En realidad, tuvimos grandes dificultades para publicar este estudio; nos llevó algún tiempo, pero desde entonces se han publicado cinco estudios aleatorizados controlados de medicamentos que han tratado de aumentar el c-HDL.

Dr. Topol: Ha sido un gran fracaso.

Dr. Kathiresan: Probablemente estábamos en el lado equivocado del ‘subibaja’. Cuando las HDL están abajo, los triglicéridos están arriba. Las personas pensaban que las HDL eran lo importante. Ahora la genética apunta firmemente a las lipoproteínas ricas en triglicéridos.

Tenemos las LDL y las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Otro factor decisivo en el espacio de los lípidos es algo llamado lipoproteína(a). La genética es concluyente en el sentido de que estos tres elementos son muy importantes para el infarto de miocardio. Lo sorprendente ha sido que de las 55 regiones de genes que hemos identificado para el infarto de miocardio, únicamente cerca de 40% apunta a aspectos que ya conocíamos. Sesenta por ciento no se relaciona con ninguno de los factores de riesgo conocidos, como la presión arterial o el colesterol, lo que indica que existen nuevos mecanismos para la aterosclerosis. Como comunidad, los investigadores necesitamos descifrarlos.

La hipótesis de la estatina

Dr. Topol: Por ejemplo, la variante común de 9p21, una región no codificante de 60 kb, no tiene nada conocido relacionado con el colesterol, y aún estamos investigando lo que realmente significa, ¿correcto?

Dr. Kathiresan: Efectivamente. En Scripps han desempeñado un papel importante en tratar de aclarar esto. Han sido 10 años, y un gran reto. Nada de esto va a ser fácil. Hace más de cien años se pensaba que el colesterol tenía un papel relevante en los infartos de miocardio, y algunas personas todavía debaten sobre el papel que desempeña el c-LDL. Esto no va a ser sencillo, pero parece indicar que existen otros mecanismos.

Dr. Topol: Esto es muy importante, ya que los doctores Brown y Goldstein, los famosos Premios Nobel que fueron decisivos para el desarrollo de las estatinas a principios de siglo, publicaron un editorial en Science, "Infartos de miocardio: ¿Lo que el Siglo se Llevó?".[2] Esto comprendía la idea de que las estatinas se utilizarían ampliamente, y que acabaríamos con los infartos de miocardio, lo que no ha sucedido exactamente, aunque se ha observado una reducción en los grandes infartos con elevación del segmento ST.

Dr. Kathiresan: Hay un par de cuestiones. Su suposición es lógica; plantea que si se inicia el tratamiento en una etapa temprana, y si las LDL están bajas durante un periodo prolongado (30 - 40 años), no se presentará aterosclerosis. Basaron esta hipótesis en la investigación en un organismo de modelo, pero también en genética humana. Las personas portadoras de mutaciones que reducen naturalmente sus LDL a niveles muy bajos en el curso de la vida, raras veces llegan a presentar aterosclerosis. Sociedades de regiones rurales de China, en las que son muy bajas las LDL, tienen pocos casos de aterosclerosis entre sus habitantes. La hipótesis es muy buena, pero todavía debemos evaluarla.

Dr. Topol: Sería excelente si se pudiera hacer al nacer, y sin ningún riesgo.

Dr. Kathiresan: Aun cuando eso se realice, quedan otras vías o elementos diversos. Lo estamos analizando ahora, al menos en Estados Unidos, una transición del riesgo que en el último siglo se debía a la presión arterial, el tabaquismo y las LDL, hasta este siglo, en que el riesgo básicamente se vincula a adiposidad abdominal, insulina, y triglicéridos: El eje cardiometabólico. Esto es lo que observamos con la epidemia de obesidad. Los niveles de LDL están descendiendo, y las tasas de infarto de miocardio han disminuido en forma consecutiva, pero tenemos la fuerza compensatoria de la enfermedad cardiometabólica. Es ahí donde aparecen las lipoproteínas ricas en triglicérido, la insulina, etcétera. Esto está aumentando de manera increíble entre los estadounidenses, y también a nivel mundial.

¿Por qué el ADN no es destino?

Dr. Topol: Uno de los trabajos más originales en las tres décadas durante las cuales estudié cardiología y cardiopatía coronaria, fue uno que usted y sus colaboradores publicaron en noviembre pasado en New England Journal of Medicine.[3]

En ese estudio tenían las puntuaciones de riesgo genético, de manera que conocían los diversos marcadores poligénicos, y pudieron dividir a las personas en categorías de riesgo bajo, moderado o intermedio, y alto, y demostraron el ajuste del riesgo elevado (lo cual no se había hecho antes), desde el punto de vista genómico, con un mejor estilo de vida.

Un editorial[4] publicado en Cell poco después de su artículo, señalaba que la dieta y el ejercicio nos iban a salvar a todos.

Me gustaría saber qué piensa de esto. En la actualidad, si las personas supieran que tienen un alto riesgo sin ninguna conexión con antecedente familiar, presión arterial, o LDL, se podrían beneficiar de este conocimiento, lo que quizá sería una forma de promover, para ellos en particular, un estilo de vida saludable.

Dr. Kathiresan: Gracias por sus palabras acerca del estudio. El ensayo comenzó con una observación muy simple. En mi clínica de cardiología preventiva en el Mass General atendemos a pacientes que acuden y dicen: "Mi padre falleció por un infarto de miocardio a los 50 años de edad. Estoy sentenciado". Piensan que el ADN es el destino para esta enfermedad. Queríamos estudiar que, si se tiene un alto riesgo genético, se puede superar o contrarrestar ese riesgo con un estilo de vida favorable y saludable. Por muchos años hemos sabido que un estilo de vida favorable se relaciona con una disminución en el riesgo de cardiopatía coronaria. En el contexto del riesgo genético, ¿cómo interactúan?

Encontramos que si se tiene un alto riesgo genético, con base en 50 marcadores de ADN diferentes, se podría reducir ese riesgo a la mitad si se tiene un estilo de vida favorable que incluya no fumar, ingesta de fruta y verdura con regularidad, mantener un peso ideal, etcétera. Fue un mensaje muy aleccionador en cierto sentido, y un buen mensaje de salud pública: Si se tiene un alto riesgo genético con base en, digamos, un antecedente familiar, no se debería adoptar este enfoque en el ADN como si fuera el destino. Más bien, esto significa que se tiene control sobre la propia salud, específicamente al tratar de poner en práctica conductas saludables.

Imitando a la madre naturaleza

Dr. Topol: Es trascendental la era de la Puntuación de Riesgo de Framingham, porque ahora se cuenta con una forma de medir el riesgo y se puede ajustar, de manera que este fue un gran avance. También me agradaría que habláramos sobre la idea de que se puede proteger naturalmente el riesgo de cardiopatía: Esto es la madre naturaleza. Anteriormente hizo mención a APOC3, y un hallazgo sorprendente en torno a estos homocigotos que identificaron en Pakistán. ¿Nos podría hablar sobre esto?

Dr. Kathiresan: Hace muchos años escribió sobre mutaciones protectoras. Cuando pensamos en genética, automáticamente asociamos el riesgo, pero en realidad hay un gran valor de la genética en identificar a las personas que naturalmente están protegidas a causa de una mutación, y el principal valor es que cabría esperar desarrollar un medicamento que lograra imitar esa mutación. Si se puede hacer esto, entonces se puede transferir el beneficio que brindó la naturaleza solo a esa rara persona de toda la población. Este es el concepto.

Existe un ejemplo excelente en el campo vascular con el gen PCSK9, donde esto es aplicable. Hace un par de años comenzamos a preguntarnos si existen otros. Lo primero que descubrimos fue el gen de la apolipoproteína C3. Este es un gen que se ha conocido durante casi 30 años, o más. Es un gen que frena la capacidad del cuerpo para procesar los lípidos de la alimentación. Cuando comemos una hamburguesa, inmediatamente después de la ingesta, la concentración de triglicéridos se incrementa hasta dos a tres tantos. El organismo tiene que despejar estos lípidos, y la proteína APOC3 realmente atenúa, o frena, la capacidad del cuerpo para desecharlos.

Encontramos que aproximadamente 1 de cada 150 personas en Estados Unidos posee una mutación favorable que se deshace de una de las dos copias de genes de APOC3. Estos individuos han eliminado a un "villano" en la sangre y, por tanto, tienen concentraciones de triglicéridos más bajas de por vida, y casi una disminución de 40% en el riesgo de infartos de miocardio. Esto de inmediato sugirió que si se pudiera desarrollar un medicamento que elimine la APOC3, se podría reducir el riesgo de infarto de miocardio.

Otra característica clave de este modelo consiste en identificar a los individuos que carecen de las dos copias de este gen. A veces los llamaríamos "supresores genéticos humanos". ¿Por qué queremos saber esto? Si hay una persona en el mundo que naturalmente carece de las dos copias de este gen, y está sana, entonces esto nos indica que con bastante seguridad se podría tratar a una persona con un inhibidor de dicha proteína, y no tener muchos efectos adversos. No es un predictor completo, pero sí muy cercano.

Nos dispusimos a encontrar a estos individuos. Analizamos a más de 100.000 personas de ascendencia europea en Estados Unidos, y no encontramos a una persona que careciera de las dos copias de APOC3. Hay personas que carecen de las dos copias, pero esta propiedad ocurre más cuando los padres de un niño están íntimamente relacionados entre sí, por ejemplo, matrimonio entre primos hermanos. En algunas partes del mundo esto es bastante común. No es un tabú, como en Estados Unidos. Pakistán es el país con la máxima proporción de matrimonios que implican padres íntimamente relacionados. Recurrimos a un investigador en Pakistán, un colaborador que había reclutado un extenso estudio de infartos de miocardio, y efectuamos secuenciación de APOC3 en más de 20.000 personas. Encontramos cuatro individuos que carecían por completo de este gen.

Dr. Topol: Fue muy sorprendente que estas personas, primero con triglicéridos bajos, tampoco tuvieran elevación de los triglicéridos cuando consumían una comida con alto contenido de lípidos.

Dr. Kathiresan: En efecto, es sorprendente. Este es un pequeño pueblo de pescadores. El Dr. Danish Saleheen, quien colabora en mi equipo, tenía un camión móvil para realizar estudios. Fue al pueblo de pescadores y reclutó a miembros de la familia en los cuales estaban presentes copias de genes, y aquellos en los que habían desaparecido las dos copias. En  ambos grupos de individuos se realizó una prueba de administración de lípidos, y luego se obtuvieron muestras de sangre cada hora durante 6 horas. En todos los individuos que tenían APOC3, las concentraciones de triglicéridos ascendieron (como lo harían en cualquier persona), pero en quienes no tenían el gen, las concentraciones de triglicéridos no se modificaron en lo más mínimo después de la comida grasa. Esto nos aclara en parte por qué las personas están protegidas contra un infarto de miocardio.

Es importante cómo reducir los triglicéridos

Dr. Topol: Es interesante, pues contradice a muchos estudios en los que se redujeron los niveles de triglicéridos, y los hallazgos fueron muy decepcionantes, hubo escaso efecto clínico. Sin embargo, este es un objetivo terapéutico diferente.

Dr. Kathiresan: Esa es la cuestión. Hay muchos estudios que se han realizado en el transcurso de los años (sobre todo con fibratos y aceites de pescado, por ejemplo). En estudios aleatorizados controlados, estos dos productos han reducido los triglicéridos, pero no han podido demostrar que disminuirían el riesgo de infarto de miocardio. La dificultad radica en que realmente no sabemos cuáles son los objetivos terapéuticos moleculares para estos productos, y el metabolismo de los triglicéridos es complejo. Es posible imaginar formas  (y de hecho, hay maneras) en que se puede reducir el nivel de triglicéridos, pero contrarrestar esto con otros aspectos desfavorables y el resultado neto, podría resultar en un efecto nulo sobre el riesgo de enfermedad. La manera de reducir los triglicéridos será importante: Tal vez un poco menos que para las LDL. Pareciera que casi cualquier forma de reducir las LDL (aunque también hay algunas excepciones) haría una diferencia por lo que respecta al riesgo de cardiopatía. En el caso de los triglicéridos, es importante cómo se reducen.

Estamos viendo que existen varios genes (APOC3, y un par de otros) en la vía en la que hay una variación genética natural, lo que señala a estos genes como la forma de reducir los triglicéridos, si se desea reducir el riesgo de infarto de miocardio.

Dr. Topol: Esto es grandioso. Lo que observamos es que realmente estamos comenzando a descifrar tres grandes elementos: Lp(a), APOC3 (y otros triglicéridos), y LDL. Vamos a ver los detalles de la trama de los lípidos. Todavía va a haber este otro riesgo residual, lo que será un tema interesante.

Genética y tratamiento cardiológico informado

Dr. Topol: ¿Hacia dónde irá luego? ¿Cómo continuará desarrollando esto? Este fundamento de conocimiento ha sido extraordinario. Ha trabajado en ello durante una década. ¿Qué puede hacer ahora para expandirlo?

Dr. Kathiresan: El laboratorio ha trabajado en tres elementos durante los últimos 10 años: Descubrimiento de nuevos genes, comprensión de cómo trabajan, y luego transferencia de estos hallazgos para mejorar la atención cardiológica. Veo que la genómica y el tratamiento cardiológico informado se dirigen hacia dos caminos. Uno es identificar a un subgrupo de individuos que tienen riesgo mucho más alto, con base en el genoma. Estamos seguros de esto,y considero que habrá una amplia adopción en los próximos 10 años.

Luego podremos encontrar un subgrupo de individuos de edad temprana, con base en su secuencia de ADN, que tiene un riesgo de infarto de miocardio de 3, 4, o 10 tantos más alto. Entonces surge la interrogante: ¿Qué se hace en esos pacientes? Ya hemos demostrado la utilidad del estilo de vida, y probablemente una estatina, pero luego la pregunta clave es, ¿qué hay más allá? ¿Podemos desarrollar un medicamento en el campo no lipídico que pueda tener un beneficio espectacular? Esto es lo que veo en los próximos 10 años.

Primero en Twiter y luego en The New York Times

Dr. Topol: Esto sería muy interesante. Finalmente llegaremos allí a medida que hagamos más descubrimientos.

Ahora es importante en Twiter.

Dr. Kathiresan: No más importante que usted.

Dr. Topol: Me agrada seguirlo. Me complace mucho hacerlo, porque es uno de mis educadores favoritos. Tenemos mucho que aprender de Twiter. ¿Qué le gusta de este medio? A veces se están enviando mensajes sobre los Acereros, pero cuando no está enviando textos en Twiter sobre deportes o política, ¿qué disfruta de esa red social?

Dr. Kathiresan: Me encanta lo que acaba de decir. Todos los días aprendo algo nuevo. Es un poco parecido a una espada de doble filo. Todos sabemos que los medios sociales son muy adictivos. A veces podría pasar una enormidad de tiempo en ello. Por otra parte, aprendo mucho, en su mayor parte sobre ciencia. Son cosas que no habría visto. De pie, transmites diariamente una cantidad increíble de información y hay opiniones de muchos otros. Actualmente es el lugar para las noticias inmediatas, sea sobre ciencia u otros temas.

Un buen ejemplo: Recientemente se anunciaron los resultados principales del estudio aleatorizado controlado del anticuerpo de PCSK9. Sabía que se iban a anunciar, porque fue dado a conocer a las 4:00 p.m. por Amgen al cierre del mercado, así que estaba esperando.

Dr. Topol: El primer vistazo va a ser en Twiter.

Dr. Kathiresan: Exactamente. Un día después aparecerá en The New York Times.

Dr. Topol: Como lo expresa, el pulso de nuestro campo, y la cantidad de información que se puede obtener a través de Twiter sobre ciencia y biomedicina (nuestro mundo) son extraordinarios, y es igualmente sorprendente que muchos médicos e investigadores no lo utilicen.

Dr. Kathiresan: Dos de los principales campos son genómica y medicina cardiovascular. Hay una tremenda cantidad de información sobre cardiología en Twiter, y desde luego, la genómica está adelante de muchos otros campos.

Dr. Topol: Parece que es el camino. Es una de mis redes favoritas.

Esto ha sido realmente placentero. No me cansaré de decir cuánto ha logrado en tan corto tiempo para avanzar en este campo. La cardiopatía todavía es la causa número uno de muerte y discapacidad, y aún nos queda un largo camino por recorrer, aunque el cáncer la está alcanzando, y muy pronto la sobrepasará en Estados Unidos.

Muchas gracias por acompañarnos. Y gracias a todos por seguirnos en esta conversación. Se profundizó un poco en la fisiopatología y la genómica de la arteriopatía coronaria, pero claramente es un campo en el cual seguiremos haciendo descubrimientos.

Comentario

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Los comentarios están sujetos a moderación. Por favor, consulte los Términos de Uso del foro

procesando....