CANTOS: Antiinflamatorio reduce complicaciones cardiovasculares y cáncer

Patrice Wendling

Conflictos de interés

28 de agosto de 2017

BARCELONA, ESP. El fármaco antiinflamatorio canakinumab (llaris, Novartis) redujo significativamente el riesgo de complicaciones cardiovasculares graves recurrentes sin ningún efecto sobre el colesterol y, en un giro sorprendente, también redujo drásticamente las tasas de nuevo cáncer de pulmón, y de mortalidad por cáncer de pulmón, según los resultados del esperado estudio CANTOS.[1]

El estudio, realizado en más de 10.000 pacientes con alto riesgo, que tenían un infarto de miocardio previo, y elevación persistente de las concentraciones de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), demostró que los pacientes que recibieron canakinumab subcutáneo a dosis de 150 mg cada 3 meses, tuvieron una reducción de 15% en el riesgo del criterio principal de valoración combinado consistente en infarto de miocardio (IM) no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, y muerte de origen cardiovascular (CV), en comparación con quienes recibieron placebo (p = 0,02075).

En cuanto al criterio secundario de valoración combinado, que también incluyó hospitalización por angina inestable que condujo a revascularización urgente, el riesgo se redujo 17% (p = 0,00525).

Una dosis de 300 mg de canakinumab produjo reducciones similares, pero no alcanzó a cumplir el umbral de significancia estadística especificado de antemano tras el ajuste para multiplicidad, en tanto que una dosis de 50 mg no tuvo ningún efecto.

El beneficio del tratamiento fue constante en todos los grupos de pacientes. El tratamiento con el anticuerpo monoclonal también redujo cerca de 30% la necesidad de revascularización (p < 0,0001).

Los resultados reafirman la hipótesis inflamatoria de la aterotrombosis, y son congruentes con los recién comunicados para el inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9), evolocumab (Repatha, Amgen) en el estudio de gran resonancia FOURIER, informó en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) 2017 el coautor principal, Dr. Paul Ridker (Brigham and Women's Hospital, en Boston, Estados Unidos). Los resultados fueron publicados simultáneamente en TheNew England Journal of Medicine,[1]y The Lancet.[2]

"Para mí es como volver a 1994, y el primer estudio sobre la estatina, el estudio 4S, así como la primera vez que en cardiología reconocimos que existe una clase de fármacos con características biológicas importantes, inherente a lo que realmente es relevante para nuestros pacientes", expresó el Dr. Ridker en una entrevista.

"Esta es la primera vez que contamos con evidencia muy sólida que indica que sin reducir el colesterol, pero al disminuir la inflamación, logramos reducciones de riesgo que son sustanciales, y en este caso, idénticas a las que se obtienen al reducir el c-LDL. Esto es en verdad gratificante,y abrirá paso a una enorme cantidad de programas de biología y de desarrollo de fármacos, y claramente nos está diciendo algo fundamental en torno a la aterosclerosis, que tendremos que aprender".

El entusiasmo por los resultados puede estar moderado por la falta de efecto sobre la muerte de origen cardiovascular en el estudio, y el aumento importante de las muertes a consecuencia de infección con canakinumab, por contraposición al placebo (tasa de incidencia 0,31 frente a 0,18 eventos por 100 años-persona; p = 0,02). Estas publicaciones ocurrieron en una etapa relativamente temprana, y tuvieron más probabilidades de presentarse en pacientes mayores con diabetes.

En caso que canakinumab avance para utilizarse en enfermedad cardiovascular, los pacientes necesitarán monitorización de signos y síntomas tempranos, de un modo similar a lo que se hace para quienes toman fármacos biológicos.

Por lo demás, los efectos adversos fueron notablemente claros, de manera que canakinumab redujo significativamente la incidencia de artritis, artrosis, gota, y tumores malignos mortales.

"Este es un momento histórico", expresó a Medscape el Dr. Eugene Braunwald (Brigham and Women's Hospital, Boston,Estados Unidos) después de la presentación.

"He estado asistiendo a estos congresos desde que la European Society of Cardiology comenzó en la década de 1960, no he faltado a ninguno, y creo que probablemente es el estudio más importante que he escuchado en la European Society of Cardiology, pues demuestra una nueva dirección para un trastorno cardiaco muy importante, el más importante de todos: Aterosclerosis".

El Dr. Braunwald añadió: "Todos hemos estado en la persecución del colesterol de las lipoproteinas de baja densidad (LDL), y los inhibidores de PCSK9 reducen incluso más el c-LDL, lo que es grandioso. Sin embargo, el estudio es una apertura al hecho de que hay otro rumbo".

Datos sumamente esperados

Canakinumab (ya aprobado en Estados Unidos para enfermedades autoinmunitarias raras) inhibe de manera selectiva a la citocina proinflamatoria interleucina-1 beta (IL-1β). Según se reportó en Medscape, los resultados principales positivos de CANTOS fueron dados a conocer en junio, pero sin detalles o alusión a los hallazgos en relación con el cáncer.

"Canakinumab originalmente se utilizó para tratar la gota, de manera que los inmunólogos están familiarizados con el fármaco, y los reumatólogos también, pero no creo que alguien haya tomado en cuenta el uso potencial de este medicamento en el cáncer. Así que estos resultados son sorprendentes ", señaló a Medscape la Dra. Laurie Glimcher (Dana Farber-Cancer Institute).

En CANTOS se aleatorizó a 10.061 pacientes (74,3% hombres; media de edad, 61 años) con antecedente de infarto de miocardio y concentración de hs-CRP de ≥ 2 mg/l (mediana de 4,20 mg/l) para que recibieran placebo, o una de tres dosis de canakinumab subcutáneo.

La mayoría de los participantes (66,7%) se había sometido a intervención coronaria percutánea (PCI), y 93,4% estaba recibiendo estatinas a dosis altas. Más de un tercio de los pacientes tenía diabetes, y aproximadamente una cuarta parte la constituían fumadores activos.

Beneficios vinculados a las reducciones de hs-CRP

Las concentraciones de colesterol se mantuvieron constantes en el estudio, en tanto que las reducciones medianas en la hs-CRP en los grupos que recibieron 50 mg, 150 mg y 300 mg, fueron de 26%, 37%, y 41% mayores que en el grupo que recibió placebo (p < 0,001).

El Dr. Ridker hizo notar que así como las cifras de colesterol de las LDL (c-LDL) más bajas son mejores, los pacientes que respondieron al fármaco con reducciones en la hs-CRP mayores o iguales a la mediana a los 3 meses, tuvieron una disminución de 27% en el riesgo de efectos adversos importantes, en comparación con los que tuvieron reducciones en la hs-CRP menores que la mediana (p = 0,0001).

"Esto me indica, desde la perspectiva de un biólogo que estudia la inflamación, y desde una óptica clínica, que tenemos una forma muy simple de saber qué pacientes se podrían beneficiar de este fármaco, de la misma manera que podemos medir las concentraciones de c-LDL durante el tratamiento, podemos medir la proteína C reactiva durante el tratamiento, e identificar a una población de pacientes. Podemos maximizar los beneficios y minimizar los riesgos", comentó el Dr. Ridker.

Al solicitarle un comentario, el Dr. David C. Goff (National Heart, Lung and Blood Institute [NHLBI], en Bethesda, MD) estuvo de acuerdo en que los resultados indican la posibilidad de tratamiento personalizado. Los inhibidores de PCSK9 pueden ser más adecuados en pacientes que, a pesar de una estatina, continúan teniendo altas concentraciones de c-LDL, en tanto que los anticuerpos contra IL-1β, como canakinumab, pueden ser más adecuados para aquellos con inflamación residual aun cuando el c-LDL haya respondido bien a las estatinas.

"Lo que no sabemos es cuál sería el mejor camino a seguir en las personas que tienen indicios de que pese a recibir una estatina, el c-LDL permanecen más altas que lo deseado y muestran datos de inflamación ", añadió.

El Dr. Goff manifestó que se necesita más información sobre las infecciones mortales, pero que "en conjunto, los efectos adversos parecen bastante aceptables".

Para poner los hallazgos en contexto, señaló que casi 15 millones de estadounidenses tienen enfermedad cardiovascular aterosclerótica, aproximadamente la mitad ha tenido un infarto de miocardio, y una cuarta parte de ellos tendrá un segundo infarto de miocardio al cabo de cinco años.

"Aunque no informaron sobre esto, se puede calcular un número necesario a tratar de casi 33 o 34 personas durante 5 años, para evitar una complicación cardiovascular y un número necesario a tratar que es muy aceptable", señaló el Dr. Goff.

¿Por qué sólo cáncer de pulmón?

En un análisis explorador de los eventos de cáncer adjudicados por un comité de oncología con enmascaramiento respecto a la asignación del fármaco y la dosis, hubo una reducción clara en el riesgo dependiente de la dosis en la mortalidad por cáncer, que alcanzó 51% a la dosis de 300 mg (p = 0,0009).

Una gran parte de este beneficio se debió a una reducción de 67% en los nuevos casos de cáncer de pulmón (p = 0,00008), y la dosis de 300 mg también se relacionó con una reducción de 77% en el cáncer de pulmón mortal (p = 0,0002).

Notablemente, un grupo de vigilancia pro-ciudadano pidió a la US Food and Drug Administration (FDA) en 2011 que suspendiera CANTOS, y un estudio sobre la diabetes de tipo 1, citando un riesgo de infecciones potencialmente mortales, así como el posible riesgo de neoplasias malignas con canakinumab.

"Por esto es realmente importante obtener evidencia más que opinión. Si el estudio hubiera cedido a esta presión, nunca habríamos conocido el beneficio para la enfermedad cardiovascular, y tampoco nos habríamos enterado del beneficio con respecto al cáncer", indicó el Dr. Ridker a Medscape.

La Dra. Glimcher comentó que los resultados son muy congruentes con un papel bien conocido de la inflamación en el cáncer, y que el siguiente paso es crear estudios para determinar si canakinumab tiene un papel adyuvante en el cáncer de pulmón.

"Considero que también necesitamos descubrir si emparejar esta clase de intervención antiinflamatoria con otros inmunomoduladores, como los bloqueantes de punto de control, podría implicar un papel más amplio en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, este es un gran paso inicial, muy prometedor, ya que los datos corresponden a las personas".

Con respecto a por qué el anticuerpo monoclonal no mostró beneficios en otros tipos de cáncer, la Dra. Glimcher señaló: "Francamente pienso que esto es un misterio. Solo hay seis o siete neoplasias malignasen este momento, que responden a la inmunoterapia, y aquí estamos hablando del sistema inmunitario".

Asimismo, el Dr. Barnett Kramer (National Cancer Institute, Rockville, MD) comentó en una entrevista: "La respuesta más fácil a esta interrogante es la más honesta: No lo sabemos, y de hecho esta es una justificación adicional para estudiar esto con más profundidad, tanto a nivel básico como a nivel clínico".

El costo es un tema "importante"

En sus comentarios a Medscape, la Dra. Roxana Mehran (Mount Sinai Medical Center, Nueva York, USA) expresó que las reducciones importantes en las muertes relacionadas con cáncer, y con cáncer de pulmón, "abrirán puertas en este campo, y nos permitirán investigar más a los pacientes con más alto riesgo, los que tienen inflamación después de un infarto de miocardio".

El Dr. Udo Sechtem (Robert Bosch Krankenhaus, en Stuttgart, Alemania) ofreció ideas similares. "Considero que la interrogante más interesante se refiere al costo, así como a investigar si el efecto de una reducción general de 15% es lo suficientemente impresionante, o si solo los que responden al tratamiento serán los que obtengan financiamiento para continuarlo".

En un editorial[3] que acompaña la publicación en New England Journal of Medicine, el Dr. Robert Harrington (Stanford University, en Stanford, USA) señala que el costo de canakinumab en Estados Unidos es de cerca de 200.000 dólares al año.

"Tales precios son aceptables para enfermedades raras, pero no para una indicación común como arteriopatía coronaria, aun cuando se administre cada tres meses", señaló el médico.

"CANTOS ha ayudado a avanzar la hipótesis inflamatoria de la arteriopatía coronaria desde el punto de vista científico. Sin embargo, el beneficio clínico absoluto moderado de canakinumab no puede justificar su uso sistemático en pacientes con infarto de miocardio previo, hasta que sepamos más sobre la eficacia y los intercambios de efectos adversos, y siempre y cuando la reestructuración de precios y evaluación de costo-eficacia formal lo respalde".

El estudio fue financiado por NovartisEl Dr. Ridker informa prestar sus servicios como consultor en Novartis, y es coinventor de patentes del Brigham & Women's Hospital, que se relacionan con el uso de biomarcadores inflamatorios en evento cardiovascular (ECV) y diabetes, mismas que se han autorizado a AstraZeneca y Siemens. Los conflictos de interés de los coautores se enumeran en el artículo en TheLancet y en el sitio web de New England Journal of Medicine. El Dr. Braunwald informa apoyos económicos de GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, AstraZeneca, Johnson & Johnson, y Daiichi Sankyo, y honorarios personales de The Medicines Company y Theravance. La Dra. Glimcher refiere haber prestado sus servicios en la junta de directores de Bristol Myers Squibb; haberse incorporado a la junta de directores en GlaxoSmithKline,; y recibir financiamiento de la compañía especializada en inmunoterapia Quentis Therapeutics.

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