Avances en cáncer de páncreas: Guías, tratamiento e investigación

Cambios pequeños, pero trascendentes hacia mejores resultados.

Cynthia Green

Conflictos de interés

13 de julio de 2017

Recibir un diagnóstico de cáncer de páncreas puede ser devastador, y comunicar la noticia también es difícil, ya que en general tiene un pronóstico desfavorable. En Estados Unidos, en el año 2017, aproximadamente 53.670 personas serán diagnosticadas con cáncer de páncreas, y 43.090 morirán a causa de la enfermedad, de acuerdo a estimaciones de la American Cancer Society.[1] Recientemente, el cáncer de páncreas pasó del cuarto al tercer lugar de las muertes por cáncer en Estados Unidos, y se prevé que se convierta en la segunda causa de muerte por cáncer en 2020, según la Pancreatic Cancer Action Network.[2]

Aunque los datos pueden parecer desalentadores, se están logrando avances en la investigación, y el tratamiento, en cuanto a inmunoterapia, tratamientos multimodales, y herramientas de diagnóstico.

Esquemas de quimioterapia combinada para el cáncer de páncreas resecado

Para los pacientes con cáncer de páncreas, que fueron llevados a la resección del tumor primario R0 o R1, se ha aceptado la combinación de gemcitabina y capecitabina como el nuevo estándar de atención. Los resultados del ensayo abierto controlado aleatorizado fase 3 internacional del European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC-4), concluyeron que la quimioterapia adyuvante con gemcitabina combinada con capecitabina tuvo mejor control de la sobrevida global, en comparación con la gemcitabina sola.[3] En más de 700 pacientes con adenocarcinomas pancreáticos ductales resecados, aquellos que recibieron la combinación de fármacos tuvieron un aumento de 18% en la sobrevida media global de 28 meses, frente a 25,5 meses.

Según lo informado por Medscape , el investigador principal, el Dr. John P. Neoptolemos, profesor y jefe de cirugía de la Cátedra Oweny Ellen Evans, en la Liverpool University, en Reino Unido, declararon: "Este es uno de los avances más grandes en la prolongación de la sobrevida de los pacientes con cáncer de páncreas".

Los resultados preliminares se presentaron por primera vez en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2016. En ese momento, la mejora en la sobrevida global se describió como un "escalón" en el cuidado del cáncer de páncreas. Las guías actualizadas de la ASCO[4] coinciden en que la indicación de gemcitabina adyuvante y capecitabina, ahora debe ser el estándar de tratamiento para los pacientes con resección R0 o R1 que no recibieron terapia preoperatoria. La ASCO aconseja 6 meses de este tratamiento (en ausencia de contraindicaciones) dentro de las 8 semanas de la cirugía, asumiendo una recuperación completa.

Tratamiento neoadyuvante para enfermedad resecable

Los estudios basados en décadas de experiencia quirúrgica muestran que la resección quirúrgica sola, incluso con terapia adyuvante añadida, todavía proporciona un beneficio de sobrevida mediano limitado, únicamente de 20 a 24 meses, para pacientes con tumores localizados.[5] Entre aquellos con cáncer de páncreas localizado que se someten a resección R0, la mayoría experimentará recidiva de la enfermedad, y la sobrevida mediana general es de aproximadamente 20 meses.[6] El reconocimiento de que el cáncer de páncreas es una enfermedad sistémica, y no localizada, ha evolucionado en el momento del diagnóstico, incluso entre los pacientes con enfermedad localizada.[7,8] Ver el cáncer desde esa perspectiva ha aumentado el interés en la terapia neoadyuvante, así como en el enfoque multimodal de tratamiento.

La Dra. Margaret Tempero, directora del UCSF Pancreas Center, y profesora de medicina en la División de Hematología y Oncología, de la Universidad de California, en Estados Unidos, se refirió a este tema en la 22a Reunión Anual del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), y comentó a Medscape que el abordaje tradicional de administrar quimioterapia hasta después de la cirugía puede permitir que la enfermedad progrese por medio de metástasis. Asimismo, afirmó que la quimioterapia preoperatoria podría dar al paciente una "ventaja adicional" en términos de sobrevida.

El Dr. Alok Khorana, oncólogo médico, y experto en cáncer de páncreas en el Taussig Cancer Institute, de la Cleveland Clinic, en Estados Unidos, estuvo de acuerdo en que el enfoque de cirugía inicial podría no ser óptimo con lo que ahora se comprende sobre la enfermedad. El Dr. Khorana manifestó a Medscape que "el uso del tratamiento preoperatorio está aumentando ahora que tenemos esquemas más eficaces, como FOLFIRINOX o gemcitabina/nab-paclitaxel, con tasas de respuesta aceptables, estos esquemas se han estudiado en ensayos clínicos, pero no de forma neoadyuvante". Con lo que sugiere que este sería el siguiente paso.

La Dra. Diane Simeone, directora asociada de investigación traslacional en Perlmutter Cancer Center, directora del Centro de Páncreas en la NYU School of Medicine, y copresidenta del Comité Ejecutivo de Precision Promise®, expresó a Medscape: "Aunque en realidad el tratamiento neoadyuvante no es un concepto nuevo, con la iniciativa Precision Promise vamos a profundizar sobre la mejor manera de desarrollar una plataforma de ensayos aleatorizados innovadores en pacientes con cáncer de páncreas resecable, y localmente avanzado. En los ensayos, el tumor de cada paciente será ampliamente estudiado con biopsias antes, y después del tratamiento, para poder entender mejor por qué algunos tratamientos funcionan más en algunos, y surten menos efecto en otros.

La iniciativa Precision Promise® acelerando la investigación pancreática y los ensayos clínicos

Anunciado en 2016 por la Pancreatic Cancer Action Network, la iniciativa Precision Promise es un ensayo clínico a gran escala centrado en el paciente, con el ambicioso objetivo de duplicar la sobrevida de los pacientes con cáncer de páncreas para el año 2020. Los médicos, investigadores y desarrolladores de herramientas de diagnóstico y tratamiento, están trabajando en conjunto como un consorcio, para investigar múltiples opciones de tratamiento bajo un diseño de ensayo clínico. Se analizará el perfil molecular único de cada paciente para determinar el mejor tratamiento para esa persona.

"El enfoque tradicional, que hemos visto hasta hoy, ha sido un reto, y lamentablemente no hemos visto un número extenso de ensayos clínicos exitosos", señaló la Dra. Victoria Manax Rutson, directora médica de Pancreatic Cancer Action Network, quien comentó para Medscape: "Los pacientes necesitan opciones adicionales, y es hora de que seamos más precisos en nuestro enfoque en los ensayos clínicos. Necesitamos aprender más rápido mediante la evaluación de múltiples terapias de manera oportuna, con el fin de maximizar los estándares de atención".

El Dr. Gregory Beatty, PhD, presidente del Grupo de Trabajo de Inmunoterapia de Precision Promise, en la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos, manifestó a Medscape: "Otorgar 'precisión' en el tratamiento del cáncer de páncreas implica reconocer los retos que hemos enfrentado al tratar esta enfermedad en las últimas dos décadas. Los futuros ensayos clínicos de cáncer de páncreas deben diseñarse con correlativos fuertes, una evaluación rápida de la eficacia potencial, y un enfoque de colaboración entre los académicos, y la industria".

La iniciativa abordará el cáncer de páncreas a partir de tres enfoques diferentes: Inmunoterapia, alteración del estroma, y daños en la reparación del daño del ADN.

"La inmunoterapia es una estrategia terapéutica prometedora para el cáncer de páncreas", indicó la Dra. Manax Rutson. "Sin embargo, como se ha visto con los citotóxicos, y las terapias blanco, la inmunoterapia se ha enfrentado hasta la fecha a una marcada resistencia en el cáncer de páncreas. Los esfuerzos para avanzar con la inmunoterapia en esta enfermedad tendrán que centrarse en combinaciones racionales diseñadas para aprovechar la inmunidad de las células T, y alterar elementos de inflamación asociados con la resistencia al tratamiento, y a un mal pronóstico".

Inmunoterapia para mejorar los resultados de la quimioterapia

Entre los miles de estudios clínicos nacionales y mundiales, los investigadores han encontrado que la adición de una inmunoterapia experimental, IMM-101 (en desarrollo por Immodulon Therapeutics) a la gemcitabina, extiende la sobrevida, particularmente en aquellos pacientes con enfermedad metastásica.[9] IMM-101 es una suspensión de Mycobacterium obuense inactivada por calor, que induce respuestas de células T CD8+.

El investigador Angus Dalgleish, profesor de oncología, en St. George's University of London, en Reino Unido, expresó a Medscape en el 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer: "IMM-101 despierta la respuesta inmunológica innata, aunque no es una vacuna per se. Es parecido a un inhibidor de punto de control inmunológico, pero funciona de manera diferente. Quita los frenos, comenzando con el sistema inmunológico innato".

Los hallazgos son importantes, ya que el IMM-101 es el primer agente de inmunoterapia que se puede agregar a la gemcitabina. Además, el estudio tuvo pacientes con enfermedad más grave, así como el mayor porcentaje de participantes mayores de 65 años.

Sobre IMM-101, la Dra. Manax Rutson señaló: “Combinar la inmunoterapia en adyuvancia con la quimioterapia es prometedor para estimular la inmunidad contra el cáncer, o para mejorar la eficacia de la quimioterapia. En la población por intención de tratar, la gemcitabina con IMM-101 produjo una sobrevida global mediana de 6,7 meses, frente a 5,6 meses con gemcitabina sola en primera línea. Este hallazgo podría sugerir la capacidad de IMM-101 para mejorar la eficacia de la gemcitabina, pero también es conveniente señalar que el beneficio de sobrevida visto aquí es menor que el observado con los esquemas de combinación de quimioterapia, como gemcitabina/abraxane, y FOLFIRINOX, que han sido reportados en poblaciones similares".

La Dra. Manax Rutson continuó: "Tanto las vacunas como la quimioterapia son prometedoras para despertar la inmunidad contra el cáncer de páncreas, pero está claro que estas estrategias temporizan, en el mejor de los casos, por sí solas, e incluso en combinación. Mejorar su potencial requiere de una mayor comprensión mecanicista de su eficacia y resistencia".

Herramientas diagnósticas para diferenciar quistes pancreáticos precancerosos y benignos

Según lo informado en Medscape Noticias Médicas, de acuerdo con los resultados de un estudio prospectivo de dos fases, con doble enmascaramiento, una novedosa tecnología basada en la luz puede diferenciar con una precisión de 95% los quistes pancreáticos que son potencialmente precancerosos, y los que son benignos. Los quistes pancreáticos precancerosos son poco frecuentes, pero pueden convertirse en cáncer de páncreas; alrededor de 20% de todos los cánceres pancreáticos se origina de quistes.[10]

En el estudio, un dispositivo que utiliza la espectroscopia experimental de dispersión de luz (LSS) evaluó el potencial maligno de 27 lesiones quísticas de 25 pacientes en una comparación con doble enmascaramiento de la histopatología posoperatoria, o resultados de sobrevida, y alcanzó 95% de precisión (Intervalo de confianza 95%: 78% - 99%).[10]

La sonda de espectroscopia experimental de dispersión de luz, que entra en la boca, y baja por el intestino delgado para colocarse junto al páncreas, detecta los cambios estructurales que ocurren en las células cancerosas o precancerosas, rebotando la luz de los tejidos, y analizando el espectro reflejado. Los investigadores pretenden poder realizar una evaluación de los quistes en tiempo real mientras se realiza el procedimiento de espectroscopia experimental de dispersión de luz.

El dispositivo fue desarrollado (y es propiedad) por el coautor del estudio, Lev Perelman, PhD, renombrado ingeniero biomédico en Beth Israel Medical Center, y la Harvard University, en Estados Unidos.

El coautor del estudio, el Dr. Douglas Pleskow, gastroenterólogo intervencionista de Harvard y Beth Israel, comentó que en Estados Unidos los quistes pancreáticos se están encontrando incidentalmente en gran número, en tomografías computarizadas, y resonancias magnéticas.

"Los exámenes médicos que buscan cálculos renales, o cálculos biliares, relacionados con el dolor abdominal, están mostrando aumento en el número de quistes pancreáticos", indicó el Dr. Douglas a Medscape. Se estima que entre 10% y 15% de adultos tienen estos quistes, que están asociados con el envejecimiento.

La diferenciación de los quistes potencialmente cancerosos, de los quistes benignos, es crítica, tanto desde una perspectiva clínica como epidemiológica. Proceder quirúrgicamente depende de una evaluación tan precisa como sea posible, ya que la cirugía, que pretende ser curativa, todavía está asociada con altas tasas de morbilidad y mortalidad.

La metabolómica distingue al cáncer de páncreas de la pancreatitis

Como también se ha informado en un artículo de Medscape, se han utilizado perfiles metabólicos conocidos como "metabolómica", para identificar nuevos biomarcadores de metabolitos derivados de la sangre, que pueden distinguir entre el adenocarcinoma ductal pancreático, y la pancreatitis crónica, con un alto grado de precisión, y en una etapa de enfermedad más temprana que las pruebas diagnósticas convencionales.[11]

"En pacientes con pancreatitis crónica con un mayor riesgo de cáncer de páncreas, la firma del biomarcador detectó 98% de los cánceres pancreáticos resecables (55 de 78, en estadios IA a IIB), con una precisión de 90,4%", informaron los investigadores, agregando que “esto puede ser considerado un avance significativo en el campo".

La investigación, dirigida por el Dr. Markus M. Lerch, profesor de medicina en la Universität Greifswald, en Alemania, también señaló que el cáncer de páncreas se diagnosticó en etapas tempranas, cuando la resección quirúrgica podría aumentar potencialmente la sobrevida en 30% a 40%.

La firma del biomarcador incluye nueve metabolitos, así como el antígeno del carbohidrato (CA19-9), que hasta el momento es el único biomarcador basado en sangre con uso clínico para el cáncer de páncreas. En la actualidad, la prueba es una herramienta de investigación. Ya se completó la validación técnica como una prueba para el cáncer de páncreas, y los planes están en marcha para la validación externa.

En aprobación a estas herramientas en desarrollo, la Dra. Manax Rutson comentó: "Como parte de nuestra iniciativa Precision Promise, creemos firmemente que además de probar las terapias clínicas, debemos validar aún más los esfuerzos de investigación para el cribado, y la detección temprana del cáncer de páncreas".

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