SAN DIEGO, USA. El inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT-2) canagliflozina (Invokana, Janssen Pharmaceuticals) reduce 14% las complicaciones cardiovasculares y disminuye 40% la tasa de deterioro renal pero también aumenta al doble el riesgo de amputación de la extremidad inferior, indican datos de un nuevo estudio de resultados cardiovasculares.[1]
Los resultados combinados de los estudios CANVAS (Estudio de evaluación cardiovascular con canagliflozina) y CANVAS-R (Estudio de variables renales de CANVAS) fueron presentados en el Congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2017 y publicados simultáneamente en New England Journal of Medicine.
Estos datos representan la segunda vez que se ha demostrado el beneficio cardiovascular en un estudio de resultados cardiovasculares exigido por la US Food and Drug Administration (FDA) para un inhibidor de SGLT-2, siendo el primero el estudio de referencia EMPA-REG OUTCOME (Estudio de eventos de variables cardiovasculares con la empagliflozina en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2), el cual en septiembre de 2015 demostró una reducción importante de la mortalidad por todas las causas y por causas cardiovasculares en pacientes con alto riesgo que tomaron empagliflozina (Jardiance, Boehringer Ingelheim/Lilly).
Dr Bruce Neal
Ahora, los datos de CANVAS parecen indicar que los beneficios cardiovasculares y renales constituyen un efecto de la clase de fármacos, dijo a Medscape Noticias Médicas el Dr. Bruce Neal, MB, ChB, PhD, investigador principal, profesor de medicina y director principal del George Institute for Global Health, en Sídney, Australia.
"Aquí hay un segundo fármaco con una protección clara. Hay mucho debate por lo que respecta a los resultados individuales, como se esperaría de estudios con números relativamente pequeños, pero creo que se verá, y debe verse, como una gran pieza de una nueva evidencia que básicamente señala que esta es una formidable clase de fármacos para las personas con diabetes".
Sin embargo, los datos de CANVAS también revelaron un significativo incremento del doble en el riesgo de amputaciones, principalmente del primer ortejo o metatarsiano (6,3 frente a 3,4 casos por 1000 años-paciente; hazard ratio, 1,97).
Este riesgo, ya identificado, dio lugar a un recuadro de advertencia para la canagliflozina por la FDA, y a una advertencia en los prospectos de todos los inhibidores de SGLT-2 por la Agencia Europea de Medicamentos.
Además, la muerte por causas cardiovasculares no se redujo significativamente en CANVAS, como ocurrió tanto en EMPA-REG como en el estudio LEADER (Efecto y acción de la liraglutida en la diabetes: evaluación de los resultados de variables cardiovasculares—Una evaluación a largo plazo) del agonista de péptido similar a glucagón de tipo 1 (GLP-1) liraglutida (Victoza, Novo Nordisk).
"Los médicos y los pacientes habrán de equilibrar los eventos positivos y negativos del estudio CANVAS al tomar sus decisiones clínicas. Ciertamente es un cálculo más complicado que con los resultados del estudio EMPA-REG," dijo a Medscape Noticias Médicas el investigador principal de LEADER, Dr. John Buse, de la University of North Carolina, Chapel Hill, Estados Unidos.
¿Protección cardiovascular pero a un costo?
El llamado "programa CANVAS" combinó datos de dos estudios, CANVAS y CANVAS-R, incluyendo un total de 10.142 pacientes con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. Los pacientes de CANVAS fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1 a canagliflozina, 300 mg o 100 mg o placebo, en tanto que los pacientes de CANVAS-R recibieron 100 mg (con opción para incrementar a 300 mg después de la semana 13) o placebo. La media de seguimiento fue de 188 semanas (mediana: 126,1 semanas).
A diferencia de EMPA-REG y LEADER, en los cuales todos los participantes tenían enfermedad cardiovascular documentada, en CANVAS sólo dos tercios la tenían.
Variables primarias y secundarias del Programa CANVAS
| Variable | Canagliflozinaa (n=5795) | Placeboa (n=4347) | Hazard ratio | IC del 95% | Valor de p |
|---|---|---|---|---|---|
| Variable primaria (muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal) | 26,9 | 31,5 | 0,86 | 0,75 - 0,97 | 0,02 para la superioridadb |
| Muerte por todas las causas | 17,3 | 19,5 | 0,87 | 0,74 - 1,01 | |
| Muerte por causas CV | 11,6 | 12,8 | 0,87 | 0,72 - 1,06 | |
| Hospitalización por insuficiencia cardiaca | 5,5 | 8,7 | 0,67 | 0,52 - 0,87 | |
| Progresión de la albuminuria | 89,4 | 128,7 | 0,73 | 0,67 - 0,79 | |
| Variable renal compuesta (reducción de 40% en la eGFR, terapia de remplazo renal o muerte) |
5,5 | 9,0 | 0,60 | 0,47–0,77 | |
| Amputacionesc | 6,3 | 3,4 | 1,97 | 1,41–2,75 | No evaluadas |
El Dr. Neal presentó un análisis que indicó que el uso de canagliflozina reduce en 23 el riesgo de eventos cardiovasculares graves (MACE) por 1000 pacientes en el curso de 5 años, en 17 el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca por 1000 y en 16 las complicaciones renales.
Al mismo tiempo, las amputaciones ocurrirán en 15 más pacientes por 1000 en el curso de 5 años.
"Es justo afirmar que claramente estamos evitando más complicaciones cardiovasculares graves que las amputaciones que estamos causando. Creo que el equilibrio de los beneficios frente a los riesgos va quedar muy a favor de la inhibición de SGLT-2, aun con un riesgo de amputación," dijo a Medscape Noticias Médicas el Dr. Neal.
Aún no se ha determinado si el riesgo de amputación es un efecto de la clase de fármacos. Los datos sobre amputación no se comunicaron en EMPA-REG, aunque un análisis a posteriori no ha detectado una señal con empagliflozina en comparación con placebo, según el investigador principal del estudio, el Dr. Silvio Inzucchi, de la Yale University, en New Haven, Estados Unidos.
Sin embargo, el Dr. Neal puntualizó que es una complicación relativamente infrecuente y "ciertamente es algo que está sujeto a intenso escrutinio". También dijo que "podría haber dificultades para recolectar en forma retrospectiva los datos del estudio EMPA-REG".
En febrero de 2007, la Asociación Europea de Medicamentos (EMA) dijo en una declaración: "No se ha observado un aumento del riesgo de amputación en estudios con otros fármacos de la misma clase, dapagliflozina y empagliflozina. No obstante, los datos disponibles hasta la fecha son escasos y el riesgo también es aplicable a estos otros fármacos. Se espera más datos de estudios que se están realizando con canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina".
El análisis adicional de los resultados de CANVAS aparecerá en un reporte futuro en Medscape. Por otro lado, recientemente fueron publicados unos estudios que resaltan un mayor riesgo de cetosis con estos fármacos.
El Dr. Neal refiere recibir apoyos económicos de Janssen durante la realización del estudio, otros apoyos económicos de Abbott, Janssen, Novartis. Pfizer, apoyos económicos y otros de Roche y Servier, apoyos económicos de Merck Schering Plough, y apoyos económicos del National Health and Medical Research Council, ajenos al presente estudio. Las declaraciones de conflictos de interés de los coautores se enumeran en el sitio web de la revista científica.
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Citar este artículo: CANVAS: Canagliflozina reduce las complicaciones cardiovasculares a costa de amputaciones - Medscape - 15 de jun de 2017.
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