Larotrectinib: Resultados extraordinarios en todos los tipos de cáncer

CHICAGO, USA. Un nuevo fármaco de acción molecular específica que muestra respuestas extraordinarias en todo tipo de cáncer en el cual se ha probado, se ha evaluado como la "primera terapia agnóstica tumoral oral".^[1]

El fármaco en fase de investigación, larotrectinib (en desarrollo por LOXO) es selectivo para las fusiones de la cinasa del receptor de tropomiosina (TRK), que se encuentran en toda una gama de tipos de cáncer, tanto raros como frecuentes. Se ha demostrado que el fármaco produce tasas de respuesta elevadas sin precedentes en los 17 tumores en los cuales se ha evaluado hasta ahora.

Los nuevos datos fueron presentados en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017.

La tasa de respuesta global fue de 76%, lo cual es "muy inusual para un fármaco de acción molecular específica", y se observaron respuestas completas en un 12% de los pacientes, todos los cuales tenían tumores malignos avanzados, lo cual "es casi inaudito", comentó el coordinador del debate en torno al estudio, Dr. Trever Bivona, PhD, de la Universidad de California, San Francisco. "Estos resultados son muy extraordinarios", comentó, y varios asistentes en la sala abarrotada felicitaron al Dr. Hyman por una "presentación extraordinaria" y los "resultados espectaculares".

Estos datos sobre larotrectinib son "el sueño de todo investigador hecho realidad", comentó la Dra. Patricia LoRusso, osteópata, directora asociada de medicina innovadora y profesora de medicina en el Yale Cancer Center, en New Haven, Estados Unidos, durante su exposición en la sesión de ASCO Highlights of the Day.

"Las fusiones de TRK son raras pero ocurren en muchos tipos de cáncer diferentes. De hecho, a este punto es difícil encontrar algún tipo de cáncer en el que no se hayan comunicado fusiones de TRK", comentó el autor principal del estudio, el Dr. David Hyman, jefe de desarrollo inicial de fármacos en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en la Ciudad de Nueva York, Estados Unidos.

"Consideramos que la respuesta espectacular de los tumores con fusiones de TRK a larotrectinib respaldan las pruebas genéticas generalizadas en pacientes con cáncer avanzado para ver si tienen esta anomalía", agregó el Dr. Hyman.

El nuevo fármaco "nos lleva a una nueva era, en la que el tratamiento está verdaderamente basado en la mutación, no en la ubicación", comentó el experto de la ASCO, el Dr. Sumanta Kumar Pal, del City of Hope's Comprehensive Cancer Center, cerca de Los Ángeles, en Estados Unidos.

"Cuando estaba en capacitación, que no hace demasiado tiempo, habría sido un sueño imposible pensar que podíamos tratar tumores malignos independientemente de su sitio de origen", comentó el Dr. Pal. El cáncer de mama se trataba con fármacos contra el cáncer de mama, y así para cada enfermedad. Pero con estos nuevos datos, "ahora podemos estar preparados para tratar muchos tipos de cáncer de una manera que es agnóstica de su sitio de origen y en cambio se basa en criterios moleculares".

Este ha sido el sueño de la medicina de precisión, pero hasta ahora realmente no se había alcanzado, ya que algunas mutaciones muestran actividad en determinados tipos de cáncer, pero no en otros. Un ejemplo es el de los inhibidores de BRAF, que funcionan en el melanoma con BRAF-mutado y en el cáncer de tiroides, pero no en el cáncer colorrectal con BRAF-mutado.

Esta no es verdaderamente la primera terapia agnóstica tumoral; la afirmación corresponde a la aprobación reciente de pembrolizumab (Keytruda, Merck) para tumores con inestabilidad microsatélital, según lo reportó Medscape Noticias Médicas. Esta fue la primera aprobación para un defecto genético, no para un tipo de tumor, según lo señaló la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. Sin embargo, pembrolizumab es una inmunoterapia y se administra por vía intravenosa; el nuevo fármaco es un compuesto de acción molecular específica que se toma por vía oral.

En conjunto, estos dos nuevos biomarcadores agnósticos de tumor (la fusión de TRK tratada específicamente con larotrectinib y la inestabilidad microsatélital que responde a pembrolizumab) probablemente se encuentran en cerca de 5% de todos los tipos de cáncer, estimó el Dr. Hyman.

En consecuencia, es más importante que nunca valorar a los pacientes con cáncer para identificar a los que albergan estos defectos genéticos, de manera que se puedan beneficiar de estas terapias, puntualizó el especialista.

Encontrar a los pacientes que se beneficiarán

Los médicos deben valorar a todos los pacientes con cáncer avanzado para ver si presentan estos biomarcadores, dijo el Dr. Hyman a Medscape Noticias Médicas.

La información sobre las pruebas para fusiones de TRK se puede encontrar en el sitio web TK testing.com, agregó.

Las fusiones de TRK también se pueden identificar utilizando pruebas de secuenciación de nueva generación, como las pruebas FoundationOne (Foundation Medicine) y la Oncomine (ThermoFisher Scientific), afirmó. Estas dos ya se comercializan, pero también las está analizando la FDA. Al ordenar estas pruebas, es importante pedir la detección de la fusión, de manera que los laboratorios realicen el paso adicional de secuenciación de ARN.

Se considera que las fusiones de TRK ocurren en casi 0,5% a 1% de muchos tipos de cáncer frecuentes, entre ellos pulmonar, colónico, de mama y de tiroides, así como melanoma. Sin embargo, también se observan en más del 90% de determinados tumores malignos infrecuentes, como el cáncer de glándulas salivales, una forma de cáncer de mama juvenil y el fibrosarcoma infantil.

Todos los tipos de cáncer con fusión de TRK mostraron una respuesta similar a larotrectinib, expuso el Dr. Hyman.

En el congreso, el Dr. Hyman presentó los resultados de 55 pacientes con fusiones de TRK reclutados en estos estudios clínicos de fase 1 y fase 2 que se están realizando. Todos los pacientes (12 niños y 43 adultos) tenían cáncer localmente avanzado o metastásico, entre ellos, tumores malignos de colon, pulmón, páncreas, tiroides, salivales y digestivos, al igual que melanoma y sarcoma.

Esta es la serie de datos que la compañía tiene pensado remitir para aprobación, señaló. "Si se aprueba larotrectinib, podría convertirse en la primera terapia de cualquier tipo en desarrollarse y aprobarse simultáneamente en adultos y niños, y la primera terapia de acción molecular específica que tendría indicaciones para una definición molecular de cáncer que abarca todos los tipos de tumores tradicionalmente definidos", comentó el Dr. Hyman.

Señaló que de los primeros 50 pacientes que han estado recibiendo el fármaco por un tiempo suficientemente prolongado para someterse al menos a dos estudios por imágenes, 38 (76%) tuvieron una respuesta. De estos, 3 pacientes con sarcomas pediátricos previamente no susceptibles de tratamiento quirúrgico mejoraron lo suficiente para someterse a un procedimiento quirúrgico potencialmente curable después que larotrectinib redujo el tamaño de los tumores.

Uno de los pacientes que respondió fue un paciente masculino de 2 años de edad con fibrosarcoma infantil en la región poplítea, lo cual habría dado lugar a la amputación de la pierna si el tumor no hubiese respondido, dijo el Dr. Hyman.

También mostró fotografías de otra respuesta, en una paciente femenina de 14 años de edad con un enorme tumor de mama secretorio, que le llegaba hasta su abdomen, el cual se redujo de tamaño a una lesión apenas visible.

La mediana de duración de la respuesta al tratamiento aún no se ha alcanzado, ya que la mayoría de los pacientes todavía están respondiendo al tratamiento: 93% de los pacientes que han respondido y 75% de todos los pacientes permanecen en tratamiento o han recibido tratamiento quirúrgico con intención curativa, indicó.

Hasta el momento, la duración más prolongada de la respuesta al tratamiento ha sido 25 meses y las respuestas todavía están ocurriendo.

Por lo general, el tratamiento de acción molecular específica en el pasado se ha acompañado de problemas por cuanto los pacientes dejan de responder al adquirir mutaciones de resistencia. Y esto ha ocurrido con larotrectinib.

Seis pacientes se han vuelto resistentes al tratamiento y en todos se observó que habían adquirido una mutación de resistencia, TRKAG 595R. Dos de estos pacientes fueron tratados con un compuesto sucesivo (LOXO195) y los dos tuvieron respuestas objetivas, señaló el Dr. Hyman.

Ningún paciente suspendió el tratamiento a causa de efectos secundarios y 5 (11%) necesitaron reducciones de la dosis. Los efectos secundarios más frecuentes observados con los nuevos fármacos fueron fatiga (en 30% de los pacientes), náuseas (28%) y mareos (28%); es probable que ocurran mareos debido a que la proteína de TRK normal desempeña un rol en controlar el equilibrio, comentó el Dr. Hyman.

"Dado que larotrectinib fue concebido para actuar específicamente solo sobre TRK, ha sido muy bien tolerado y no produce muchos de los efectos secundarios que acompañan a la quimioterapia y a la terapia multidirigida", señaló el Dr. Hyman.

¿En cuáles casos se aplicará?

"El verdadero reto que espera a los oncólogos es determinar dónde podría encajar larotrectinib en los algoritmos de tratamiento existentes", comentó el Dr. Pal. "Para los tumores malignos infrecuentes en los cuales no hay un patrón de tratamiento establecido, como los tumores de glándulas salivales, por ejemplo, puede haber un llamado al cribado inmediato de mutaciones relevantes".

Sin embargo, para los tipos de cáncer más frecuentes, como el cáncer de mama o de próstata, que ya tiene establecidas pautas de tratamiento, "tendremos que determinar si larotrectinib encaja en las normas existentes" y esto determinará en cuál coyuntura se debieran ofrecer las pruebas moleculares, dijo el especialista.

"Cada vez se recomienda más determinar las características moleculares en una amplia gama de situaciones", añadió el Dr. Pal. "Será importante desarrollar guías en torno a la obtención de pruebas moleculares para estas indicaciones crecientes".

El estudio fue financiado por LOXO Oncology. El Dr. Hyman declara desempeñar funciones de consultoría o asesoría para Atara Biotherapeutics, Chugai Pharma y CytomX Therapeutics y recibir financiación para investigación de Astra Zeneca y Puma Biotechnology. El Dr. Pal refiere recibir honorarios de Astellas Pharma, Medivation y Novartis; proporcionar servicios de consultoría a Astellas Pharma, Aveo, Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Genentech, Myriad Pharmaceuticals, Novartis y Pfizer; y recibir financiación para investigación de Medivation.

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Citar este artículo: Larotrectinib: Resultados extraordinarios en todos los tipos de cáncer - Medscape - 14 de jun de 2017.