Las endocrinopatías son comunes con la inmunoterapia del cáncer mediante inhibidores de punto de control

Miriam E. Tucker

Conflictos de interés

18 de mayo de 2017

AUSTIN, EUA. Pacientes con cáncer que reciben tratamiento con inhibidores de punto de control inmunitario recién aprobados están presentando cada vez más trastornos endocrinos que, en su mayor parte son leves, pero que en algunos casos pueden ser graves, señala nueva investigación.[1]

Estos compuestos, de los cuales el primero fue aprobado en el año de 2011, generan respuestas inmunitarias a tumores, ocasionando que los rechacen e interrumpen la tolerancia inmunitaria inducida por el tumor.

Se les ha considerado como tratamientos innovadores para las neoplasias avanzadas, tales como melanoma metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células renales avanzado. Sin embargo, su mecanismo de acción puede desencadenar diversos efectos tóxicos inflamatorios, entre ellos, los que afectan a glándulas tiroides, suprarrenales y otras más, se les dijo a los asistentes del Congreso Anual de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) 2017.

Los datos unicéntricos presentados el 6 de mayo demostraron que estos trastornos endocrinos no solo son muy frecuentes, ocurren en casi uno de cada tres pacientes que reciben estos compuestos, sino que algunos son graves y pueden poner en riesgo la vida.

Además, el momento de su presentación parece indicar que la vigilancia debiera ser más frecuente y de duración más prolongada que lo que recientemente se ha propuesto, dijo la becaria en endocrinología, la Dra. Lauren Clarine, osteópata, al presentar los hallazgos de un análisis de expedientes de Scripps Health, en San Diego, Estados Unidos.

"Estos fármacos están mostrando perspectivas muy favorables, y cada vez se desarrollan más", expresó la Dra. Clarine a Medscape Noticias Médicas, así que, como endocrinólogos, "si no han visto alguno de estos trastornos, probablemente los verán", recalcó.

Y la investigación previa parece indicar que los pacientes que desarrollan efectos adversos por inhibidores del punto de control inmunitario son aquellos cuyo cáncer tiene más probabilidades de responder a ellos.

Así que "es importante tomarlos muy en cuenta y tratarlos en una etapa temprana, de manera que los pacientes no tengan que suspender el tratamiento oncológico debido a un trastorno endocrino que se puede controlar", señaló la Dra. Clarine.

Se necesita más coordinación del tratamiento entre las especialidades

El fenómeno requiere más coordinación del tratamiento entre especialistas, dijo a Medscape Noticias Médicas el moderador de la sesión, el Dr. David Lieb, profesor asociado de medicina interna y director del programa de residencia en endocrinología en la Escuela Médica Virginia del Este, en Norfolk, Estados Unidos.

"Creo que los aspectos clave son la educación para los endocrinólogos y los oncólogos y la colaboración conjunta. Necesitamos efectuar seguimiento a estos pacientes a largo plazo para lograr una buena comprensión de cuáles tipos de endocrinopatías desarrollan y cuándo. Todavía estamos en una etapa temprana. No es un nicho pequeño".

La disfunción tiroidea fue la endocrinopatía más frecuente informada por el grupo de la Dra. Clarine, seguida de la hipofisitis.

Al hablar con Medscape Noticias Médicas antes del congreso de la AACE, el Dr. Jonathan Powell, PhD, oncólogo, director asociado del Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, en la Johns Hopkins University, en Maryland, Estados Unidos, comentó que él y sus colaboradores han "estado muy atentos" a este fenómeno y que "la buena noticia es que muchas veces se puede inhibir la respuesta autoinmunitaria".

Sin embargo, cuando esto no es posible, se remite a los pacientes a los especialistas pertinentes; en Johns Hopkins, tanto endocrinólogos como reumatólogos están comenzando a especializarse en las consecuencias autoinmunitarias de las nuevas terapias del cáncer.

"En Johns Hopkins tenemos médicos que han visto un par de casos, así que les enviamos a ellos todos nuestros casos".

El Dr. Powell, quien también es profesor de oncología, farmacología y ciencias moleculares en Johns Hopkins, añadió: "Desde mi punto de vista, el porcentaje de pacientes que han presentado estos problemas es relativamente bajo. Dado que el cáncer es letal, creo que bien vale la pena el riesgo".

Desde luego, puntualizó el Dr. Lieb, la insuficiencia suprarrenal no tratada y la disfunción tiroidea también puede ser potencialmente letales.

Se observan diversas endocrinopatías

La Dra. Clarine y sus colaboradores identificaron un total de 117 pacientes en Scripps Health (66% hombres y 34% mujeres) que habían recibido inhibidores de punto de control inmunitario entre enero de 2015 y diciembre de 2016. De estos, 26 habían recibido el anticuerpo anti-CTLA4 ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), 83 se trataron con el anticuerpo anti-PD1 nivolimumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) o pembrolizumab (Keytruda, Merck), en tanto que los otros ocho pacientes habían recibido una combinación de los dos tipos de inhibidor.

De los 26 que recibieron ipilimumab, siete (27%) presentaron hipofisitis, cuatro (16%) hipotiroidismo y uno tiroiditis. De aquellos con hipofisitis, seis tuvieron insuficiencia suprarrenal central y dos tuvieron hipotiroidismo central.

Entre los que recibieron nivolimumab o pembrolizumab, 21 (25%) se volvieron hipotiroideos y dos (4%) desarrollaron diabetes de tipo 1 (los dos estaban recibiendo nivolimumab).

Y de los ocho con el tratamiento de inhibidor de punto de control inmunitario de combinación, uno desarrolló hipofisitis con insuficiencia suprarrenal central así como hipotiroidismo central, en tanto que el otro presentó tiroiditis.

El género no parece ser un factor, ya que 32% de las mujeres y 27% de los hombres que recibieron inhibidores de punto de control inmunitario desarrollaron endocrinopatía. Además, en contraste con los estudios previos, la frecuencia de hipofisitis no se relacionó con dosis más altas de ipilimumab, observó la Dra. Clarine.

Los pacientes que desarrollaron hipofisitis y diabetes de tipo 1 fueron hospitalizados y finalmente se les suspendió la inmunoterapia. A los nueve meses, ninguno de los siete pacientes con hipofisitis y con insuficiencia suprarrenal central había recuperado la función, pese al tratamiento con glucocorticoide en dosis altas.

Asimismo, tres de tres casos de hipotiroidismo central en pacientes con hipofisitis no se habían resuelto por completo, aunque el requerimiento de dosis de reposición de hormona tiroidea disminuyó significativamente en uno de ellos.

"Si bien se pueden restablecer otros ejes hormonales, es probable que la insuficiencia suprarrenal central que se presenta sea permanente", comentó la Dra. Clarine.

¿Cómo se deben evaluar y tratar estos casos?

Incluso tan solo en su hospital, la Dra. Clarine y sus colaboradores encontraron una gran variabilidad en la obtención de pruebas de funcionamiento tiroideo y de hormonas hipofisarias iniciales y subsiguientes.

Un protocolo publicado por Joshi y colaboradores en Clinical Endocrinology recomienda el análisis bioquímico inicial antes de comenzar el tratamiento con inhibidores de punto de control inmunitario, la verificación de las manifestaciones clínicas antes de cada ciclo de tratamiento y más análisis de sangre para detección a las semanas 8 y 16. Si son normales, no se recomiendan más pruebas.

Sin embargo, los hallazgos actuales indican que se necesitan más pruebas de laboratorio que estas, dado que la mayor parte de los efectos adversos endocrinos ocurrieron entre la segunda y la quinta infusión, y uno ocurrió después de la primera infusión y otro después de 14 infusiones.

El número promedio de dosis de inmunoterapia iniciadas antes de la presentación de la endocrinopatía fue 3 para la hipofisitis, 5,5 para el hipotiroidismo y 2 para la tiroiditis.

"Es importante vigilar de cerca la aparición de efectos adversos relacionados con la inmunidad durante todo el tratamiento, dado el inicio variable", recalcó la Dra. Clarine, añadiendo que la recomendación actual de suspender a las 16 semanas "podría ser problemática", pues podría dar por resultado que se pasen por alto algunos de estos trastornos.

En cambio, sugiere que se realicen pruebas funcionales tiroideas cada mes durante el tratamiento y continuar las pruebas más allá de las 16 semanas recomendadas.

El Dr. Lieb señaló que los trastornos tiroideos asociados a estos compuestos pueden adoptar la forma de tiroiditis, hipotiroidismo primario o hipertiroidismo de Graves, y en el contexto de la tirotoxicosis "el tratamiento podría ser el control de los síntomas con un betabloqueante y luego vigilarlos en el curso del tiempo."

"El aspecto clave va a ser su seguimiento. Será muy importante comprender los tipos de trastornos tiroideos que surgen".

La Dra. Clarine y el Dr. Lieb han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Powell es fundador de Dracen Pharmaceuticals y consultor o accionista en Corvus.

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