Metformina en diabetes gestacional: ¿Evidencia o necesidad?

BUENOS AIRES, ARG. La primera línea de tratamiento farmacológico para la diabetes gestacional es la insulina de acuerdo a varias guías internacionales, incluyendo las de la American Diabetes Association (ADA), la Federación Internacional de Diabetes (FID) y la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD). Sin embargo, una especialista de Chile defendió el uso de hipoglucemiantes orales, en particular metformina, como una alternativa "muy atractiva" para el control de esta enfermedad, sobre todo cuando se toma en cuenta la perspectiva de los obstetras.

"La insulina puede ser el fármaco de elección, pero insulinizar no es tan sencillo, hay que tener todo un equipo, estar pendiente [de los valores de glucemia] y ajustar las dosis", expresó a Medscape en Español la Dra. Gloria López Stewart, ex presidenta de la Sociedad Médica de Santiago y especialista en medicina interna y diabetes, del Hospital Clínico en la Universidad de Chile, en Santiago, Chile.

La Dra. López Stewart repasó las evidencias y presentó argumentos a favor del uso de metformina en diabetes gestacional, en el marco de una de las sesiones del 4º Congreso Latinoamericano sobre Controversias a consensos en Diabetes, Obesidad e Hipertensión (CODHy). Antigua partidaria de la rigurosa indicación de insulina para esa condición, la médica, nacida en Cochabamba (Bolivia) comentó: "Después de revisar cuidadosamente toda la literatura de estos últimos años, he cambiado de opinión".

De acuerdo a la Dra. López Stewart, desde los años, el tratamiento oral para la diabetes gestacional presenta muchas ventajas. Es más fácil para los médicos y las pacientes embarazadas, las pastillas son más económicas y menos "inquietantes" que la insulina, y la prescripción y la adherencia son más simples. "Sin embargo, continúan las dudas y los temores".

El interés creciente por el tratamiento oral de la diabetes gestacional arrancó en 2000 con el estudio clínico aleatorizado de Langer y sus colaboradores, publicado en The New England Journal of Medicine, que incluyó a 404 mujeres embarazadas, y que concluyó que glibenclamida es "una alternativa clínicamente efectiva" a la terapia con insulina.^[1] Estudios y metanálisis posteriores reafirmaron que los dos tratamientos se asociaban a resultados neonatales y maternos similares.^[2,3] En Estados Unidos, entre los años 2000 y 2011, la indicación de glibenclamida (10 mg/día) para diabetes gestacional aumentó considerablemente, de 7,4% a 64,5%, superando a partir de 2007 a los tratamientos con insulina.^[4]

Sin embargo, surgieron algunos signos de alarma respecto a la seguridad de glibenclamida para esa indicación.

En 2005, un análisis secundario del estudio inicial de Langer concluyó que glibenclamida e insulina eran "igualmente eficaces" para el tratamiento de la diabetes gestacional para todos los niveles de severidad de la enfermedad.^[5] Pero una evaluación crítica de los datos indicó que, de haberse ampliado el número de pacientes a 400 por rama de tratamiento, se habría verificado un aumento estadísticamente significativo en la tasa de obesidad y complicaciones metabólicas neonatales para el grupo que recibió la sulfonilurea.

Si se hubiera planeado un estudio clínico con una N mayor, "¿glibenclamida sería considerado un tratamiento viable para la diabetes gestacional o una alternativa arriesgada?", cuestionó el Dr. Thomas Moore, del Departamento de Medicina Reproductiva de la Universidad de California, en San Diego, Estados Unidos.^[6]

Para 2015 múltiples estudios profundizaron la inquietud. Un metanálisis de 15 ensayos informó que las pacientes tratadas con glibenclamida duplicaron el riesgo de tener hijos con macrosomía e hipoglucemia neonatal.^[7] Mientras que un estudio observacional constató un aumento del riesgo relativo (entre 35% y 63%) de que el tratamiento con glibenclamida produzca, en los recién nacidos, hipoglucemia, macrosomía, ictericia o internación en una unidad de cuidados intensivos.^[8]  Ante esta información se advierte que "las preocupaciones residuales sobre el uso de glibenclamida en diabetes gestacional necesitan resolverse antes de que se recomiende el uso continuo de este fármaco en el embarazo".^[9]

Sin embargo, estudios comparativos más recientes parecen favorecer otra opción oral: Metformina (2000 mg/día). En opinión de la Dra. López Stewart, "en la actualidad, la glibenclamida solo podría considerarse una opción oral para diabetes gestacional en poblaciones con situaciones extremas de pobreza, o fobia a las inyecciones".

La hora de la metformina

El trabajo que provocó gran entusiasmo sobre el potencial de la metformina en la diabetes gestacional, sobre todo en Europa y Oceanía, fue el ensayo Metformina en Diabetes Gestacional (MIG: Metformin in Gestational Diabetes), liderado por la Dra. Janet Rowen (Departamento de Obstetricia, National Women´s Health, Nueva Zelanda) en 2008.

En este estudio se aleatorizó de manera no cegada a 751 mujeres con diabetes gestacional (diagnóstico entre las 20 y 33 semanas de gestación), a un tratamiento con insulina o metformina (más insulina en caso de ser necesario). "Los autores emplearon el criterio de diabetes gestacional que usamos en Latinoamérica, lo que hace al estudio bastante comparable", destacó la Dra. López Stewart.

De las 363 mujeres asignadas a metformina, 92,6% continuó recibiendo el fármaco hasta el día del parto, aunque casi la mitad requirió en algún momento de dosis adicionales de insulina.

La tasa del resultado primario compuesto (hipoglicemia neonatal, distrés respiratorio, necesidad de fototerapia, trauma al nacer, Apgar a los 5 minutos < 7 o prematuridad) fue prácticamente igual en ambos grupos: 32% para el grupo con metformina, frente a 32,2% en el grupo con insulina. También fueron similares el control metabólico y los eventos secundarios. Tres cuartas partes del total de mujeres embarazadas tratadas con el fármaco oral señalaron que recibirían de nuevo esa terapia, en comparación con solamente un cuarto de quienes recibieron insulina (p < 0,001). Asimismo, en una evaluación a los dos años de nacer, la distribución de la grasa fue más saludable (más subcutánea y menos visceral) en los hijos de madres tratadas con metformina.

"La metformina, sola o en combinación con insulina, no fue inferior a la insulina", resaltó la Dra. López Stewart.

Dos recientes revisiones sistemáticas y metanálisis concluyeron que metformina es mejor alternativa que glibenclamida, o al menos una "alternativa segura y efectiva a la insulina".^[10] Y que por su mejor control glicémico y efecto sobre la menor ganancia de peso hasta las 36 a 37 semanas de gestación (−2 kg), "es conveniente usarla incluso cuando se necesite una suplementación con insulina".^[11] Sin embargo, su uso aumentó aproximadamente 50% el riesgo de parto prematuro.^[7]

La Dra. López Stewart también hizo referencia a un pequeño estudio controlado aleatorizado israelí de reciente publicación, que sugiere que iniciar el tratamiento con metformina como primera línea y añadir glibenclamida si hay falla de tratamiento, produce mejores resultados que seguir el camino inverso: en el primer caso, solo 2 pacientes (4% del total) requirieron insulina como tercera línea; en el segundo caso, únicamente 9 pacientes (17%).^[12]

En países como Alemania, la indicación de metformina para diabetes gestacional creció sustancialmente a partir de 2008.^[13] Las guías británicas NICE para el manejo de la enfermedad aconsejan desde 2015 a metformina como primera línea de tratamiento, dejando a la insulina como una alternativa si el fármaco oral está contraindicado o no es aceptado por la paciente.^[14]

Por su parte, la Dra. López Stewart señaló a Medscape en Español que al menos una institución en Chile, el Hospital San José, que asiste a un millón de personas en la zona norte de Santiago, prescribe de manera rutinaria metformina en todas sus pacientes con diabetes gestacional. "Los médicos aseguran que estas responden muy bien. Sin embargo, tenemos un estudio en marcha para comparar la evolución [de las madres y sus hijos] con pacientes de otro centro de salud de Santiago, cuyo tratamiento se basa en insulina".

Estratificación y efectos a largo plazo

Dado que tanto glibenclamida como metformina atraviesan la placenta (la concentración plasmática de esta última en la circulación fetal es equivalente a la de la madre en el parto),^[15] uno de los principales inconvenientes para el uso masivo de hipoglucemiantes orales en mujeres embarazadas consiste en los efectos a mediano y largo plazo sobre los hijos de las pacientes tratadas. Incluso en su artículo científico de 2008 que marcó el big bang de la indicación de metformina para la diabetes gestacional, y que evaluó a los hijos al cabo de dos años, Rowen y sus colaboradores de Nueva Zelanda y Australia advirtieron que "los clínicos deberían permanecer cautelosos respecto al uso de metformina hasta que estén disponibles datos de seguimiento de la descendencia".

En su presentación en el CODHy, la Dra. Lenita Zajdenverg, jefa de la sección de Diabetología y Nutrición, y coordinadora de la Clínica de Embarazo y Diabetes de la Escuela de Medicina de la Universidad Federal de Río de Janeiro, Brasil, mencionó varias razones que, a su juicio, sostienen la vigencia de la insulina como tratamiento de primera elección en diabetes gestacional: No es inferior a las drogas orales en la mayoría de los estudios comparativos, tiene una transferencia placentaria baja, su aplicación en el embarazo es segura y predecible, es más eficaz que los hipoglucemiantes orales en casos más severos.

Asimismo, dedicó varios minutos para alertar acerca de la falta de estudios a largo plazo sobre los efectos de la exposición uterina a los agentes orales.

"Hasta el momento no existen estudios que demuestren que la metformina o la glibenclamida sean teratogénicas. Sin embargo, no podemos descartar que los efectos aparezcan muchos años después del embarazo, a muy largo plazo", afirmó la Dra. Zajdenverg. Para graficarlo, citó el caso del dietilestilbestrol: un estrógeno sintético prescrito ampliamente a pacientes embarazadas entre 1938 y 1971, con el fin de evitar abortos. Mucho tiempo después se observó que aumentaba el riesgo de carcinoma vaginal y de cáncer de mama en las hijas de las mujeres tratadas.^[16]

La especialista brasileña también destacó una reciente revisión Cochrane que analizó el uso de distintos hipoglucemiantes orales frente al tratamiento estándar para la diabetes gestacional, concluyendo que "los beneficios y potenciales daños [de los distintos agentes] no están claros y ameritan mayor investigación". Según los autores de la revisión, ninguno de los estudios incluidos en el análisis proveía datos tales como "los resultados a largo plazo para la madre o para el bebé, tanto de niño como de adulto".^[17]

Consultada por Medscape en Español, la Dra. López Stewart reconoció que esto es cierto. "Existe la duda, pero hay que aprender a vivir con ella". Peor es no hacer nada. O que suba mucho de peso esa mujer. Entonces hay que hacer siempre un balance".

Desde el punto de vista de la Dra. López Stewart, es posible que en el futuro se produzca un avance en mecanismos de estratificación para la selección precisa de las pacientes que más se puedan beneficiar con la indicación de metformina. Por ejemplo, existen modelos predictivos que sugieren que las candidatas ideales para recibir esa medicación oral son aquellas embarazadas cuya prueba de tolerancia oral a la glucosa (TOG) reporte valores menores a 100 mg/dl, que tengan una mayor edad gestacional en el momento del tratamiento, que no tengan antecedentes de diabetes gestacional, y que tengan un índice de masa corporal (IMC) más bajo.^[18]

"Muchos médicos internistas y endocrinólogos seguramente prefieren tratar la diabetes gestacional con insulina. Los internistas somos más exigentes: nos gusta lo perfecto", señaló la Dra. López Stewart. "Pero a veces lo perfecto no es posible en el mundo real. Y por eso considero que hay que combinar los dos mundos y darle su lugar a la metformina".

La Dra. López Stewart declaró no tener conflictos de interés pertinentes. La Dra. Zajdenverg declaró recibir honorarios por asesorías, conferencias y/o apoyo de investigación de Novo Nordisk, Lilly, Sanofi, Aegerion, Hypermarcas y Boehringer.

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Citar este artículo: Metformina en diabetes gestacional: ¿Evidencia o necesidad? - Medscape - 31 de marzo de 2017.