ORION-1: Dramática disminución de c-LDL con inclisiran, el nuevo anti-PCSK9

Larry Hand

Conflictos de interés

21 de marzo de 2017

WASHINGTON, EUA. El tratamiento con inclisiran, ARN interferente para modificar la función de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) a través del ARN mensajero, permite una dramática reducción de los niveles de colesterol LDL y puede ser adecuado para administrarse mediante inyección cada 6 meses, sugieren los datos de un estudio aleatorizado en fase 2.[1]

Tal esquema de dosificación distinguiría este agente potencial para el tratamiento de la dislipidemia familiar, de los anticuerpos inhibidores de PCSK9 alirocumab (Praluent, Sanofi/Regeneron) y evolocumab (Repatha, Amgen) que se inyectan, al menos, cada dos semanas.

Dr. Ray K. Kausik

Los resultados del ensayo ORION-1 se presentaron en el congreso del American College of Cardiology (ACC) 2017 por el Dr. Kausik K. Ray (London Imperial College, Reino Unido), y fueron publicados simultáneamente en la versión electrónica de The New England Journal of Medicine.

ORION-1 es un ensayo doble ciego, controlado con placebo en el que se administró inclisiran, por inyección subcutánea, en adultos con altos niveles de c-LDL y un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Los niveles de c-LDL tenían que estar por encima de 70 mg/dl o 100 mg/dl para las personas con o sin antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, respectivamente.

Los participantes fueron asignados al azar a uno de los ocho grupos: una dosis de placebo o 200 mg, 300 mg, o 500 mg de inclisiran en el día 1, o dos dosis de placebo o 100 mg, 200 mg, o 300 mg de inclisiran en el día 1 y el día 90.

En total, 497 pacientes recibieron placebo o inclisiran, y se incluyeron en el análisis de eficacia y seguridad. La mayoría de los participantes (73%) estaban recibiendo estatinas y el 31% estaban recibiendo ezetimiba al comienzo del estudio.

Además del criterio principal de valoración del porcentaje de reducción respecto al valor basal en el c-LDL en el día 180, también se evaluó el cambio en los niveles de PCSK9.

Los investigadores llevaron a cabo al final del estudio evaluaciones en el día 210 en algunos pacientes. Para los pacientes con niveles de c-LDL que no habían regresado a dentro del 20% del nivel inicial, los investigadores llevaron a cabo evaluaciones en el día 210 y en las visitas de seguimiento cada 30 días hasta el día 360 o hasta que los niveles de LDL llegaran a valores menores de 20% del nivel inicial.

El Dr. Ray presentó los resultados para un máximo de 270 días.

Para el criterio de valoración primario, la reducción promedio del valor inicial de c-LDL en el día 180 fue de 27,9% a 41,9% después de una dosis única de inclisiran, en comparación con un aumento del 2,1% para el placebo ( p < 0,001).

Después de dos dosis de inclisiran, los niveles de c-LDL se redujeron de los valores basales en un 34,2% a un 44,1% en el día 90 y un 41,1% a un 54,6% en el día 120. Los investigadores encontraron que la reducción media de los niveles de c-LDL en el día 180 fueron de 35,5% a 52,6% para los pacientes que recibieron dos dosis de inclisiran.

Los niveles de PCSK9 disminuyeron de los valores basales en una media de 59,6% a 68,7% en el intervalo de dosis (100 a 500 mg) 14 días después de una inyección de inclisiran. A los 30 días, los niveles de PCSK9 se redujeron aún más con inclisiran, de 66,2% a 74,0% por debajo de los valores basales.

La dosis óptima de inclisiran resultó ser 300 mg dos veces (día 1 y 90).

"Con una inyección de partida de dos dosis, hay un descenso del PCSK9 [en comparación con una dosis], y esto se mantiene hasta hoy, día 270, o 9 meses", señaló el Dr. Ray.

Asimismo, añadió que la reducción del tiempo promedio de una sola dosis de c-LDL fue de 41,9% a los 9 meses, con una mejora del 10% con dos dosis.

"Si nos fijamos en el día 270, el porcentaje de reducción es muy similar a lo que se observa en el día 90, lo que sugiere que puede haber un momento óptimo para la siguiente inyección, lo que sugiere que un intervalo de dosificación de 6 meses a partir de entonces podría ser posible. Es importante destacar que, si nos fijamos en un período de 9 meses, la reducción del tiempo medio en c-LDL es del 50%".

"Todos los pacientes respondieron. La dosis óptima de 300 mg administrados dos veces como un esquema de inicio parece permitir un intervalo de dosificación a los 6 meses. Parece que todos los pacientes respondieron, y a los 6 meses la reducción media de c-LDL fue 52,6%, con un máximo de respuesta de casi el 81%", puntualizó el Dr. Ray.

"ORION-1 es un ensayo muy prometedor de fase 2", comentó la panelista, la Dra. Margo Minissian (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Estados Unidos) a Medscape.

"Es fantástico que no vieron ningún anticuerpo, como se ha señalado en estudios anteriores a gran escala, y que van a seguir adelante. Creo que la adherencia es una pregunta maravillosa para evaluar y responder si 6 meses de dosificación pueden hacer una diferencia para los pacientes".

También hablando con Medscape, el Dr. Ray agregó que inclisiran "es probablemente la mejor manera de reducir el PCSK9 porque es más fácil para el paciente. No se tiene variabilidad, se elimina al cumplimiento del paciente de la ecuación".

ORION-1 está patrocinado por la Medicines Company. El Dr. Ray reporta que ha recibido honorarios personales de la Medicines Company y apoyo financiero de Sanofi y Regeneron. Declaraciones de los coautores se enumeran en el artículo.

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