Los resultados del programa de estudios clínicos del inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) bococizumab (Pfizer), incluidos los datos finales de los principales estudios de resultados SPIRE 1 y 2, demuestran que los anticuerpos formados contra el fármaco en una gran proporción de los pacientes atenuaron significativamente el efecto reductor de las LDL.[1,2]
Por otra parte, un nuevo análisis de los datos de otro inhibidor de PCSK9, alirocumab (Praluent, Sanofi/Regeneron) parece indicar que la inmunogenicidad no representa tal problema para este fármaco, y posiblemente tampoco para evolocumab (Repatha, Amgen).
Los datos sobre la formación de anticuerpo y los efectos reductores de colesterol de las LDL provenientes de seis estudios de bococizumab en un total de 4300 pacientes, así como los resultados de desenlaces finales de los estudios SPIRE 1 y 2, fueron presentados en el congreso del American College of Cardiology (ACC) 2017, y publicados simultáneamente en la versión electrónica de The New England Journal of Medicine.
Los estudios SPIRE 1 y 2 fueron suspendidos en una etapa temprana, después de que Pfizer tomó la decisión de detener el desarrollo de bococizumab a causa de problemas de inmunogenicidad con el fármaco.
Nuevos datos sobre alirocumab,[3] también publicados en The New England Journal of Medicine, demuestran que los anticuerpos contra el fármaco se formaron sólo en 5% de los pacientes, y los anticuerpos neutralizantes en 1,3%, señalando que evolocumab muestra tasas de inmunogenicidad incluso más bajas.
El motivo de la diferencia entre bococizumab y los otros dos fármacos probablemente se deba al hecho de que bococizumab es un anticuerpo monoclonal parcialmente murino, en tanto que alirocumab y evolocumab son completamente humanizados, señalan los informes.
Bococizumab en SPIRE-2 redujo los eventos cardiovasculares en pacientes con concentraciones de LDL más altas al inicio (> 100 mg/dl), que fueron objeto de seguimiento durante un periodo más prolongado (mediana de 12 meses), con un hazard ratio [HR] de 0,79 (p = 0,02). Sin embargo, el fármaco no tuvo ningún efecto sobre los eventos cardiovasculares en SPIRE-1 (HR; 0,99, p = 0,94), que incluyó a pacientes con concentraciones de LDL más bajas al inicio (> 70 mg/dl), quienes fueron objeto de seguimiento por un periodo más breve (mediana de siete meses).
En todo el programa de bococizumab, los anticuerpos contra el fármaco se formaron en casi la mitad (48%) de los pacientes que recibieron bococizumab y los anticuerpos neutralizantes aparecieron en 29%. Los autores manifiestan que esto atenuó sustancialmente la reducción de las LDL en el curso del tiempo en algunos pacientes afectados. Asimismo, puntualizan que hubo una amplia variabilidad en la reducción de las LDL, alcanzada con bococizumab, incluso en pacientes que no formaron anticuerpos.
Dr. Paul Ridker
El investigador principal de los estudios SPIRE 1 y 2, y autor principal de los dos artículos sobre bococizumab, el Dr. Paul Ridker (Escuela Médica Harvard, Boston, Estados Unidos) comentó a Medscape: "No obstante la formación de anticuerpo contra el fármaco, bococizumab redujo en grado significativo las complicaciones vasculares en 21% en aquellos pacientes que tenían mayor riesgo, así como concentraciones de LDL más elevadas. Además, quienes tuvieron las máximas reducciones de LDL obtuvieron los máximos beneficios. En consecuencia, nuestros datos respaldan considerablemente esta clase de fármacos en general, y el concepto global de que las concentraciones de LDL más bajas dan lugar a tasas de complicaciones más bajas".
El Dr. Ridker añadió: "Es importante señalar que, de acuerdo con nuestros datos, también hubo una amplia variación individual en la respuesta de LDL en los pacientes sin anticuerpos contra el fármaco. Aún no se determina si esto también es aplicable a evolocumab y alirocumab, ya que la variación individual tiene implicaciones para el tratamiento”.
Datos de anticuerpo contra alirocumab
Los últimos datos sobre alirocumab se comunicaron en una carta remitida a la misma revista científica por el equipo dirigido por el Dr. Eli Roth (Grupo de Investigación Sterling, Cincinnati, Estados Unidos).
El Dr. Roth comentó a Medscape: "Los anticuerpos monoclonales contra PCSK9 representan el avance más importante en los lípidos en los últimos 30 años. Debido a que se están publicando los datos de bococizumab, también queremos dar a conocer nuestros datos sobre alirocumab, de manera que la comunidad médica pueda ver que la inmunogenicidad no necesariamente es un gran problema con los otros fármacos".
El investigador y su equipo informaron datos de 10 estudios con alirocumab en un total de 4747 participantes (3039 que recibieron el fármaco activo), en los cuales se observaron anticuerpos contra el fármaco en 5,1% de los pacientes que recibieron alirocumab, frente a 1,0% de los sujetos de control. Los tratamientos se utilizaron durante periodos variables de hasta 78 semanas de duración.
Los anticuerpos persistentes contra el fármaco (dos o más muestras consecutivas durante 12 semanas) se encontraron en 1,4% de los pacientes con alirocumab y 0,2% de los controles. Los anticuerpos neutralizantes se encontraron en 1,3% de los pacientes que recibieron alirocumab.
El Dr. Roth explicó a Medscape que los anticuerpos contra el fármaco son los mismos que se generan contra cualquier parte de la proteína extraña, que no necesariamente interfiere en la fijación a su célula diana. Sin embargo, los anticuerpos neutralizantes se unen al fármaco en el punto en el cual interactúan con su diana, de manera que tienen más probabilidades de impedir su acción.
No obstante, en los últimos datos de alirocumab, incluso en pacientes con anticuerpos neutralizantes, las reducciones de LDL se mantuvieron en el curso del tiempo. Pero las reacciones en el sitio de inyección fueron más frecuentes en quienes formaron anticuerpos contra el fármaco.
El Dr. Roth señaló que los títulos de anticuerpo observados con alirocumab fueron mucho más bajos que los observados con bococizumab, y probablemente no tan altos como para tener algún efecto significativo sobre la reducción de las LDL.
"La disminución de las LDL fue similar en pacientes con y sin anticuerpos contra el fármaco, anticuerpos transitorios, anticuerpos persistentes o anticuerpos neutralizantes. Todos fueron iguales", señaló el autor.
"Nuestros datos parecen indicar que los anticuerpos observados con alirocumab no tuvieron ningún efecto sobre su reducción de las LDL. Sin embargo, el número de pacientes todavía es muy bajo, por lo que es necesario esperar los estudios de resultados más extensos para tener más información", concluyó el Dr. Roth.
En sus comentarios a Medscapesobre los estudios, el Dr. Jeffrey S. Berger (Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, Estados Unidos) expresó: "De acuerdo a la investigación que demuestra la formación de anticuerpo contra el fármaco bococizumab y su efecto atenuante sobre la reducción de las concentraciones de colesterol de las LDL, los datos de alirocumab son oportunos e importantes, y realmente tranquilizantes".
El Dr. Roth añadió que, sin embargo, "estos datos se derivan de pequeñas poblaciones con anticuerpos contra el fármaco y, por tanto, es necesario ser cautelosos. Debe efectuarse vigilancia adicional de la inmunogenicidad (formación de anticuerpo y su efecto sobre las concentraciones de colesterol y desenlaces cardiovasculares) en poblaciones más extensas que reciban el fármaco".
El Dr. Steven Nissen (Clínica Cleveland, Ohio, Estados Unidos), quien es un coautor en los artículos sobre bococizumab, expresó a Medscape que no considera que la respuesta de anticuerpo informada en los nuevos datos sobre alirocumab sería clínicamente importante. "No parece ser una excusa, pero pocos pacientes en el estudio se trataron durante más de un año, de manera que todavía debemos ser cautos".
El investigador también señaló que evolocumab parece tener incluso menos inmunogenicidad que alirocumab. "En el estudio FOURIER evolocumab no parece siquiera tener problema con la inmunogenicidad. En el transcurso de los 16 meses, se observó una reducción de las LDL sin ninguna atenuación, prácticamente no hubo anticuerpos neutralizantes".
Sin embargo, el Dr. Roth advirtió que no se deben hacer comparaciones entre los diferentes estudios que utilizan distintos análisis. "Utilizamos un análisis muy sensible para determinar los anticuerpos, según lo recomienda la Food and Drug Administration (FDA). El hecho de que estemos observando una tasa de anticuerpos de 1% en el grupo de control (los cuales son falsos positivos) demuestra cuán sensible fue el análisis. Cada fármaco utilizará un análisis diferente y no se pueden comparar".
El Dr. Nissen manifestó que los datos sobre bococizumab no necesariamente impiden el desarrollo de otros inhibidores de PCSK9 parcialmente murinos. "Estos fármacos son eficaces, pero costosos. Si se desarrollara un anticuerpo parcialmente murino que tuviera sólo una leve inmunogenicidad, podría ser viable si tiene un precio competitivo".
El Dr. Roth explicó que bococizumab quizá tuvo problemas específicos, ya que la proteína de ratón está situada en el punto más importante del fármaco, la región variable que se une a PCSK9. "Así que esto aumenta la probabilidad de que los anticuerpos interfieran en el efecto terapéutico del fármaco".
Ridker informa apoyo económico y honorarios personales de Pfizer durante la realización de este estudio; apoyo económico de Kowa y Amgen; apoyo económico y honorarios personales de Novartis; y honorarios personales de Sanofi ajenos al estudio remitido. Además, informa recibir regalías de patentes relacionadas con biomarcadores inflamatorios, enfermedad cardiovascular y diabetes, que son propiedad del Brigham and Women's Hospital y autorizadas a Siemens y AstraZeneca. Las declaraciones de conflictos de interés de los coautores se enumeran en el sitio web de la revista científica . Nissen informa recibir apoyo económico de Pfizer durante el curso de este estudio y de AstraZeneca, Amgen, Esperion y la Medicines Company, ajenas al presente estudio. Roth informa apoyos económicos, honorarios personales y apoyo no económico de Regeneron y Sanofi. Las declaraciones de conflicto de interés de los coautores se enumeran en el sitio web de la revista científica.
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Citar este artículo: Estudios SPIRE: La respuesta inmunitaria entorpece al inhibidor de PCSK9 bococizumab - Medscape - 21 de marzo de 2017.
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