Evolocumab añadido a estatinas reduce los eventos cardiovasculares en el estudio FOURIER

WASHINGTON, EUA. Además de disminuir significativamente las concentraciones de c-LDL, el inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) evolocumab (Repatha, Amgen) disminuyó el riesgo de eventos cardiovasculares graves, según los datos del estudio de resultados por tanto tiempo esperado, FOURIER (Investigación de resultados cardiovasculares adicionales con la inhibición de PCSK9 en sujetos con riesgo elevado).^[1]

El estudio, que contó con más de 27.000 participantes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica que ya se encontraban bajo tratamiento con estatinas, mostró que los pacientes mediante inyecciones de evolocumab a dosis de 140 mg cada tres semanas, o 420 mg cada mes, tuvieron una disminución de 15% en el riesgo de la variable compuesta, consistente en infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte por causas vasculares, revascularización coronaria y hospitalización por angina de pecho inestable a los 22 meses, en comparación con los que recibieron placebo equivalente (p < 0,001).

En cuanto a los resultados del criterio de valoración secundario (infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular o muerte por causas vasculares) el estudio mostró una reducción de 20% en el riesgo para el grupo que recibió evolocumab (p < 0,001).

Cuando los investigadores dividieron los componentes individuales del criterio de valoración principal compuesto, los pacientes tratados con evolocumab también tuvieron una disminución significativa en los riesgos de infarto de miocardio (p < 0,001), accidente cerebrovascular (p = 0,01) y revascularización coronaria (p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias intergrupales significativas para la muerte por causas cardiovasculares o la muerte por cualquier causa.

Aun así, el tratamiento "sobre un trasfondo de terapia con estatina" disminuyó el c-LDL a una media de 30 mg/dl, y a la vez redujo los desenlaces graves, señalan los investigadores, dirigidos por el Dr. Marc S. Sabatine (Brigham and Women's Hospital y Escuela Médica Harvard, Boston, MA.). Sabatine presentó los resultados en el congreso del American College of Cardiology (ACC) 2017, con publicación simultánea en New England Journal of Medicine.

Cuando se le pidió un comentario, el presidente del ACC, Dr. Richard Chazal (Heart and Vascular Institute for Lee Health System, Fort Myers, FL.), expresó a Medscape que este extenso estudio ha proporcionado una enorme cantidad de datos "que respaldan la hipótesis de reducción de las LDL".

Pero ¿Ésto es suficiente para compensar los costos elevados de los inhibidores de PCSK9? "Todavía no lo sé, continúa representando un problema clínicamente relevante, y es un tema de conversación que todos hemos abordado en este congreso y en la práctica clínica".

En espera de una profundización

La Food and Drug Admnistration de Estados Unidos aprobó evolocumab en 2015, pero lo hizo sin los resultados de algún estudio clínico en el cual se evaluaran los criterios de valoración. Incluso antes de esto, ya existía un clamor constante de los cardiólogos por estudios de resultados para cualquiera de los inhibidores de PCSK9.

Según lo reportó Medscape, los principales resultados positivos del estudio FOURIER se dieron a conocer el mes pasado. Sin embargo, ha habido una gran expectación para profundizar en los hallazgos.

"Éstos son datos por mucho tiempo esperados", señaló el Dr. Chazal.

En 1242 centros de 49 países, los investigadores reclutaron a 27.564 pacientes (75% hombres, media de edad 63 años) que tenían concentraciones iniciales de c-LDL de un mínimo de 70 mg/dl (media: 92 mg/dl). Todos fueron aleatorizados para recibir inyecciones subcutáneas de evolocumab (n = 13.784) o placebo equiparable (n = 13.780). La media de seguimiento fue de 2,2 años.

Entre el inicio y las 48 semanas, la "reducción de porcentaje medio de los cuadrados mínimos" en el c-LDL fue de 59% para los que recibieron evolocumab, en comparación con los que recibieron placebo (p < 0,001). Además, aunque 87% del grupo con tratamiento tuvo una reducción de ≤ 70 mg/dl, 42% tuvo una concentración reducida de ≤ 25 mg/dl.

"Intensificando la reducción de las concentraciones"

En el grupo con evolocumab, 9,8% presentó el criterio principal de valoración compuesto, por contraposición a 11,3% del grupo que recibió placebo (hazard ratio [HR]: 0,85; IC 95%: 0,79-0,92). La reducción del riesgo se incrementó progresivamente para el grupo con tratamiento, desde 12% en el primer año hasta 19% en periodos de seguimiento subsiguientes.

El criterio de valoración secundario ocurrió en 5,9% y 7,4% de los grupos, respectivamente (HR: 0,8; IC 95%: 0,73-0,88). Y la reducción del riesgo aumentó para evolocumab desde 16% hasta 25% en el curso del tiempo.

Estos hallazgos compuestos también fueron significativos para todos los subgrupos de c-LDL, incluidos los que tenían la concentración inicial más elevada de 126 mg/dl y los que tenían la concentración más baja de sólo 74 mg/dl. Es interesante que la cifra de LDL reducida final del último grupo fue de 22 mg/dl.

"Realmente intensificaron la reducción de manera que las concentraciones de LDL casi se aproximaron a las de recién nacidos; éstas fueron concentraciones verdaderamente bajas", añadió el Dr. Chazal.

Por lo que respecta a los desenlaces individuales, "evolocumab no tuvo ningún efecto observado sobre la mortalidad cardiovascular y, por tanto, los valores de p para otros resultados deben considerarse exploratorios", indican los investigadores en su artículo. Aun así, los hazard ratios fueron 0,73, 0,78 y 0,79 para infarto de miocardio, revascularización coronaria y accidente cerebrovascular, respectivamente.

"Es importante recordar que en la última década ninguno de los estudios de la reducción intensiva de las LDL, en comparación con pacientes que reciben tratamiento con estatina de intensidad moderada, ha demostrado una reducción significativa en la mortalidad por causas cardiovasculares, lo cual, por fortuna, actualmente es menos frecuente después de un infarto de miocardio y accidente cerebrovascular agudo, que en épocas pasadas", manifestó Sabatine a los asistentes, durante su sesión de estudios clínicos de último momento.

Además, "como bien se ha documentado en los estudios de estatinas, transcurre algún tiempo antes de que la reducción del colesterol de las LDL se traduzca en un beneficio clínico. Y observamos exactamente el mismo fenómeno en FOURIER", señaló Sabatine. La reducción del riesgo para infarto de miocardio mortal o no mortal, o accidente cerebrovascular, fue de 19% a un año, y aumentó a 33% hacia el final de tres años.

Cuando se evaluó la tolerabilidad, la única diferencia en los efectos adversos relacionados con el tratamiento provino de las reacciones en el sitio de inyección, que ocurrieron con frecuencias bajas en los dos grupos, pero un poco más en los que recibieron evolocumab (2,1% frente a 1,6%). Asimismo, los resultados de laboratorio demostraron que 0,3% presentó anticuerpos fijadores, en tanto que ningún paciente presentó anticuerpos neutralizantes.

"Estos hallazgos demuestran que los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica se benefician de la reducción de las concentraciones de colesterol de las LDL por debajo de los objetivos actuales", afirman los investigadores. No obstante, añaden que el tiempo de seguimiento relativamente breve constituyó   una limitación.

El Dr. Sabatine informó que se está planeando un estudio de extensión abierta para 6000 participantes en FOURIER, a fin de evaluar los problemas de efectos adversos a largo plazo.

Costos "exageradamente elevados"

En un editorial complementario,^[2] el Dr. Robert P.F. Dullaart (Centro Médico Universitario de Groninga, Países Bajos) calificó a FOURIER como un "estudio trascendental", pero compartió la inquietud en torno a la duración breve del tratamiento.

"Aun es necesario determinar si el tratamiento inhibidor de PCSK9 que se inicia poco después de una complicación aguda es eficaz con respecto a la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, al igual que la eficacia en otras categorías de pacientes con alto riesgo", comenta el Dr. Dullaart.

No obstante, también señala que los hallazgos de FOURIER seguramente serán añadidos a las guías internacionales, las cuales orientarán a los médicos "en el empleo de esta nueva clase de fármacos costosos".

El Dr. Chazal, presidente del ACC, expresó que: "Es sorprendente cuán prolongado suele ser el periodo transcurrido para obtener la autorización para la cobertura por seguros, pues el costo es exageradamente alto en la actualidad". En 2016, el costo anual informado para evolocumab fue de 14.100 dólares y de 14.600 dólares para el otro inhibidor de PCSK9, alirocumab (Praluent, Sanofi/Regeneron).

Aunque es difícil saber lo que decidirán las compañías de seguros, "no hay duda de que la evidencia actual que continúa apoyando el empleo de compuestos como éste, realmente empieza a sumarse a las presiones ejercidas para encontrar una forma de lograr que las aseguradoras paguen", añadió el Dr. Chazal.

Después de la presentación de Sabatine, la encargada oficial del debate, la Dra. Pamela B. Morris (Universidad Médica de Carolina del Sur, Charleston, Estados Unidos), expresó que le "impresionó mucho" la elevada tasa de eventos en la población del estudio, aun cuando las concentraciones de c-LDL alcanzaran cifras tan bajas como 30 mg/dl. "Considero que esto nos indica a todos que aunque el colesterol de las LDL desempeña un papel etiológico y es sumamente importante, existen múltiples factores de riesgo. Dada la tasa de eventos de 4,2% por año, no podemos levantar el pie del acelerador".

"Me impresiona la forma en que llevaron a cabo este estudio. Me impresionan menos los resultados absolutos", manifestó el editor en jefe de Journal of the American College of Cardiology, el Dr. Valentin Fuster. Aun así, "estoy sorprendido con las curvas que se fueron apartando con el curso del tiempo. Me parece que el futuro es más alentador que el presente".

El Dr. Sidney Smith (Escuela de Medicina de Carolina del Norte, Chapel Hill, Estados Unidos) señaló que desde el punto de vista de una guía, considera que es importante determinar si: “¿Es el porcentaje de reducción el que se asocia al beneficio, o es el rango en el cual se reducen las LDL? Tuvimos dificultades a este respecto en las guías de 2013”.

"Con base en otros análisis que hemos realizado, parece que el beneficio está más íntimamente relacionado con la reducción absoluta que con el porcentaje de reducción. Y me parece congruente", respondió Sabatine. "Si esto se tratara de tabaquismo, no desearíamos reducirlo sólo a 50%. Intentaríamos que los pacientes lo redujeran lo más que pudieran.

"Todos los datos continúan señalando que las LDL son un factor de riesgo tan potente para la aterosclerosis, que pueden reducirse sin problema a concentraciones muy bajas, y que el beneficio sigue aumentando", añadió el Dr. Sabatine.

¿Superando las guías?

Al solicitarle un comentario sobre el estudio en general, el Dr. Steven E. Nissen (Clínica Cleveland, Ohio, Estados Unidos) expresó que los resultados eran "muy importantes", dentro del rango esperado.

"Al igual que muchas personas que realizan estudios clínicos, considero que los criterios de valoración de muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular e infarto de miocardio son los más importantes, aun cuando se hayan enumerado como secundarios", expresó el Dr. Nissen a Medscape. "Lo que nos preocupa son los eventos inevitables", comentó, añadiendo que estaba impresionado con la reducción de 20% en el criterio de valoración compuesto secundario. También señaló que este fue un estudio relativamente a corto plazo, "de manera que la reducción de eventos se observó con relativa rapidez, lo cual considero importante. También vimos un beneficio con la reducción de las LDL, hasta los 20 y los 30.

Y francamente, esto supera las guías de prevención del ACC/AHA.

En 2013, las guías se basaron en la dosificación de la terapéutica más que en las concentraciones de LDL. Sin embargo, desde entonces se han dado a conocer muchos nuevos hallazgos científicos, incluido este estudio. Y continúan las deliberaciones ahora mismo sobre las actualizaciones", informó el Dr. Chazal.

"Si estos medicamentos fueran económicos, creo que casi todos los utilizarían. Sin embargo, debido a que son costosos, la mayoría de los médicos será selectiva. Los vamos a utilizar para tratar a los pacientes con más riesgo", indicó el Dr. Nissen.

En una conferencia de prensa continuó el debate sobre el alto costo de la medicación. "Esto es muy costoso y no podemos decir que todos los pacientes los tomarán ahora. Más bien, debemos ser muy cautelosos y asegurarnos de identificar a las personas correctas para el tratamiento", expresó el Dr. Fuster.

La reducción del riesgo a los dos años se tradujo en un número necesario de pacientes a tratar (NNT) de 74, para evitar la muerte por causas cardiovasculares, el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular. A los tres años, el número necesario de pacientes a tratar fue de casi 50, informó Sabatine.

Al cuestionársele acerca de si estos NNT son rentables para tratar a una población de pacientes más amplia, el Dr. Sabatine comentó que definitivamente se necesita un análisis de costos.

¿Son realmente mejores las cifras más bajas?

Respondiendo a la pregunta sobre el hecho de tener alguna inquietud en torno a los pacientes que eran tratados hasta alcanzar concentraciones muy bajas de c-LDL por mucho tiempo, la Dra. Roxanne Mehran (Mount Sinai, Ciudad de Nueva York), miembro del panel, señaló a Medscape: "Con cualquier clase de tratamiento que es prolongado y de por vida, queremos tener la certeza de que no hay problemas de toxicidad".

Sin embargo, "no estoy tan preocupada sobre eso". Se ha demostrado ampliamente que cuanto más bajas son las LDL, tanto mejores son los resultados clínicos". ¿Podría haber posiblemente una curva J después de una determinada concentración o periodo? "No la he visto, pero siempre estoy abierta a la vigilancia de los datos conforme van surgiendo", respondió la doctora.

"Considero que en ciertas poblaciones de pacientes vamos a tener un muy buen argumento para estos fármacos. La reducción absoluta fue pequeña para el grupo general, pero me pregunto si podría ser mucho más grande para determinados pacientes que realmente tienen riesgo. Cabe esperar que demuestren ese análisis en algún momento", concluyó la Dra. Mehran.

El estudio fue financiado por Amgen. Sabatine informa apoyos económicos de Abbott Laboratories, Critical Diagnostics, Daiichi-Sanyo, Eisai, GlaxoSmithKline, Roche Diagnostics, Takeda, Gilead, Poxel, Novartis, Janssen Research Development y Genzyme; apoyos económicos y remuneraciones personales de Amgen, AstraZeneca, Intarcia, Merck y MedImmune; y remuneraciones personales de CVS Caremark, Alnylam, Ionis, Cubist, Esperion, the Medicines Company, MyoKardia y Zeus Scientific. Las declaraciones de conflictos de interés de los coautores se enumeran en el artículo. Dullaart informó una relación relevante con Eli Lilly, que se encargó de determinar concentraciones de PCSK9 sin costo en casi 450 muestras. Chazal ha comunicado no tener ninguna relación económica pertinente. Aunque no intervino en el estudio FOURIER, Nissen ha participado en otros estudios que han evaluado evolocumab. Mehran informa apoyos económicos para investigación de Abbott Vascular Research, AstraZeneca, AUM Cardiovascular, Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Beth Israel Deaconess Medical Center, Bristol-Myers Squibb, CSL Behring, Medtronic, Novartis Pharmaceuticals, OrbusNeich the Medicines Company y Watermark Research Partners; y remuneración y honorarios como consultor de AstraZeneca, Boston Scientific, Cardiovascular Systems, Medscape, Merck, Shaghai BraccoSine Pharmaceutical y la Medicines Company. Morris, Smith y Fuster han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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Citar este artículo: Evolocumab añadido a estatinas reduce los eventos cardiovasculares en el estudio FOURIER - Medscape - 20 de marzo de 2017.