Alrededor de 25 millones de adultos estan bajo tratamiento con estatinas en Estados Unidos.[1] La primera, lovastatina,[2] fue aprobada hace unos 30 años y desde entonces se han prescrito estos fármacos para reducir las complicaciones cardiovasculares (CV) y la mortalidad en pacientes con y sin enfermedades cardiovasculares.[3,4]
Esto es lo que se necesita saber.
1. Las estatinas reducen el riesgo cardiovascular.
Múltiples estudios aleatorizados controlados han revelado que las estatinas reducen infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular isquémico y mortalidad vascular, empezando con el estudio 4S (Estudio Escandinavo de la Sobrevida tras la Simvastatina).[5]
Un metanálisis[4] de estudios aleatorizados controlados que incluyó a 170.000 pacientes, reveló que los participantes que recibieron tratamiento con estatinas tuvieron una reducción de 22% en el riesgo por cada 1 mmol/l (39 mg/dl) de disminución del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) para eventos vasculares importantes (cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular isquémico y procedimientos de revascularización), en comparación con los que recibieron tratamiento con placebo o estándar. Asimismo, hubo una reducción de 10% en el riesgo de mortalidad total por cada 1 mmol/l de disminución del c-LDL.[4]
Estos efectos fueron similares para diferentes edades, género, c-LDL inicial y vasculopatía previa.
Un metanálisis diferente también reveló que los pacientes con bajo riesgo cardiovascular (por debajo de10%) tenían beneficios cardiovasculares tras el tratamiento con estatina.[6] Ésto indica que disminuir las concentraciones de c-LDL a 80-120 mg/dl (2-3 mmol/l) reduciría 40% a 50% el riesgo cardiovascular en pocos años. Los efectos sobre la vasculopatía y la mortalidad resultaron similares en hombres y mujeres con riesgo cardiovascular equivalente.[7]
Se define la miopatía provocada por estatinas[8] aquí y en la información para prescribir la mayor parte de las estatinas, como el dolor o la debilidad muscular inexplicable, con un incremento de la creatinina quinasa (CK) mayor de 10 tantos el límite superior de lo normal (LSN). La miopatía relacionada con las estatinas es infrecuente y ocurre en menos de 0,1% de los pacientes.[9]
Su manifestación más grave, la rabdomiólisis, es aún menos frecuente. Se caracteriza por necrosis de la célula muscular e incrementos notables en la creatinina quinasa (superiores a 40 tantos el LSN,) y puede causar insuficiencia renal, posiblemente debido a mioglobinuria.[10]
Todavía se desconoce el mecanismo de la miopatía provocada por estatinas. Los primeros casos fueron descritos en 1988 en sujetos que se encontraban bajo tratamiento con lovastatina, incluidos varios pacientes con trasplante renal que utilizaron ciclosporina concomitante, lo que actualmente se conoce como una interacción farmacológica.[11,12,13]
Cuando un paciente presenta miopatía se deben suspenderlas estatinas y realizar una evaluación de diversas causas, como ejercicio agotador u otras, así como medicamentos que interactúan con las estatinas.[14,15] La rabdomiólisis se trata mediante hidratación intravenosa inmediata, corrección cuidadosa de las alteraciones electrolíticas y evaluación de la creatinina quinasa, la creatinina y otros indicadores de la función renal.[16] Las concentraciones de creatinina quinasa deberían comenzar a disminuir unos días después de suspender el fármaco y luego normalizarse.
Otros efectos adversos importantes ocasionados por las estatinas los constituyen la disfunción hepática grave, que es en extremo rara (0,001%),[17] diabetes por primera vez,[18] y posiblemente accidente cerebrovascular hemorrágico en pacientes con enfermedad cerebrovascular previa,[19] pero no en las personas sin antecedente de accidente cerebrovascular.[20]
La diabetes por primera vez ocurre en 0,2% de los pacientes tratados con estatinas por año, y está relacionada con la dosis.[18,21,22] Por lo general se presenta en pacientes con factores de riesgo para la enfermedad, como alteración de la tolerancia a la glucosa y manifestaciones del síndrome metabólico.[23] El incremento del riesgo de diabetes por primera vez es evidente a nivel de grupo, pero no es posible confirmar si la diabetes por primera vez en un paciente individual se debe a su tratamiento con estatina.
Por este motivo, y dado que los dos casos adicionales de diabetes por 1000 años-paciente de tratamiento están más que equilibrados al prevenir 6,5 eventos cardiovasculares,[21,24] los pacientes que presentan diabetes durante el tratamiento con estatina deben continuar con la estatina.
3. Los síntomas musculares con incrementos mínimos o nulos en la creatinina quinasa no suelen estar relacionados farmacológicamente con el tratamiento mediante estatinas.[25]
Aunque tales síntomas se han atribuido a las estatinas, los estudios a doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados (que pueden evaluar la causalidad),[9] no respaldan esto. Algunos estudios observacionales[26,27] han señalado que 10% a 25% de pacientes tratados con estatinas manifiestan síntomas musculares; sin embargo, en la gran mayoría de los casos, los pacientes no pueden distinguir entre una estatina y un placebo bajo condiciones de doble ciego, lo que demuestra que estos síntomas no suelen tener una relación farmacológica (véase el siguiente apartado).[9,25,28,29]
En el estudio observacional más extenso, en el que participaron más de 100.000 pacientes estadounidenses,[30] y en una encuesta entre más de 800 médicos de todo el mundo,[31] alrededor de 10% de los pacientes estadounidenses tratados con estatina comunicaron un efecto adverso que originó la suspensión del tratamiento con estatina, y casi la mitad de estos síntomas estuvo relacionada con los músculos. Los síntomas musculares asociados al uso de estatinas se denominan "síntomas musculares relacionados con las estatinas" (SAMS), un término que no implica que los síntomas sean causados por la estatina.[32]
Se describe a los pacientes como "intolerantes a la estatina" cuando dejan de utilizar una estatina, debido a que los síntomas pueden o no, haber sido causados por el fármaco. La suspensión del tratamiento con estatinas incrementa el riesgo de complicaciones cardiovasculares, tales como infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares.[33]
La incidencia de la intolerancia a la estatina varía según el país, siendo más alta en países angloparlantes.[31] Aunque los medios de comunicación y algunos médicos han afirmado que los síntomas musculares como las mialgias (sin incremento de la creatinina quinasa) son causados por estatinas, estudios de resultados cardiovasculares con estatinas no han mostrado ninguna diferencia entre los grupos con estatina y placebo;[9.25.29]estos estudios aleatorizados y a doble ciego son numerosos, comprenden una amplia gama de tipos de pacientes y son extensos y a largo plazo, la norma de referencia para evaluar la toxicidad de los fármacos. En dos de estos estudios, los investigadores preguntaron específicamente sobre síntomas musculares;[34.35] ninguno mostró alguna diferencia entre estatina y placebo.
Dos metanálisis de estudios a doble ciego, aleatorizados, que duraron un promedio de 3[36] y 5 años,[9] revelaron una diferencia muy pequeña (0,3%) en los síntomas musculares en el grupo con estatina, en comparación con el grupo con placebo, la cual no fue estadísticamente significativa. En uno de estos metanálisis se evaluó la suspensión de las estatinas debido a los síntomas musculares, y no se encontró ninguna diferencia en los grupos con estatina y placebo (p = 0,37).[9]
Estudios recientes realizados específicamente en pacientes con síntomas musculares relacionados con las estatinas intolerables demostraron que en condiciones de doble enmascaramiento, la mayoría de los pacientes no logró distinguir entre estatinas y placebo.[37,38] La suspensión a causa de síntomas musculares en el estudio ODISSEY ALTERNATIVE fue similar en pacientes asignados de manera aleatoria a atorvastatina, 20 mg al día, alirocumab o ezetimiba.[38]
El estudio GAUSS-3[39] también evaluó a 491 pacientes con intolerancia a las estatinas a consecuencia de síntomas musculares, utilizando un diseño de cruzamiento a doble ciego que comparó atorvastatina a dosis de 20 mg con placebo (durante un periodo de tratamiento de 10 semanas); este estudio mostró lo siguiente:
27,1% no tuvo síntomas con ningún tratamiento o presentó molestias musculares intolerables, tanto con atorvastatina como con placebo;
42,6% tuvo síntomas con atorvastatina, pero no con placebo; y
26,5% tuvo síntomas con placebo, pero no con atorvastatina.
Considerando los resultados a primera vista, la diferencia entre 42,6% y 26,5% ( 16,1% o 1 en 6) podría representar a los pacientes de esta población de "personas intolerantes a la estatina" que tuvieron síntomas musculares causados por el fármaco. Aun esta pequeña fracción puede sobreestimarse, ya que hay motivos para pensar que en algunos pacientes del estudio GAUSS-3 posiblemente se haya perdido el enmascaramiento.[28]
4. El efecto nocebo puede hacer que los pacientes atribuyan a las estatinas los síntomas musculares de fondo.
Los síntomas musculares son frecuentes en la población de edad madura que toman estatinas.
La diferencia entre los datos de síntomas musculares de estudios observacionales y los datos de estudios aleatorizados se deben al efecto nocebo.
El efecto nocebo (en latín "hago daño") explica por qué algunos pacientes atribuían incorrectamente los síntomas a su exposición a una sustancia química o medicamento, o a cualquier otro compuesto que se considere nocivo.[40,41,42] En el contexto de los síntomas musculares relacionados con las estatinas (sin elevación significativa de la creatinina quinasa u otros efectos adversos percibidos como causados por las estatinas, el efecto nocebo se fortalece por los estudios exagerados ya disponibles en internet en torno a los riesgos de tomar estatinas, así como por las advertencias comunicadas adecuadamente por médicos y medios de información para pacientes, sobre la miopatía y la rabdomiólisis.[28]
En algunos casos el paciente se vuelve más perceptivo de los dolores de fondo y las mialgias, al enterarse de los efectos adversos de las estatinas; en otras ocasiones surgen nuevos síntomas musculares. Dado que la administración repetida controlada con placebo no es posible clínicamente, la reaparición de los síntomas tras la readministración de la misma estatina o una diferente, bien puede ser un efecto nocebo.[28]
Cualquiera que sea la causa, estos síntomas musculares son reales para el paciente, y el médico debe tomarlos en cuenta, a fin de mantener al paciente con una estatina.
5. Aunque la mayoría de los SAMS no son causados por las estatinas, el tratamiento de estos pacientes es difícil.
Las técnicas para minimizar el efecto nocebo en pacientes que comienzan estatinas pueden ayudar a evitar la intolerancia a las estatinas. Los médicos deben eludir comunicaciones que creen expectativas negativas en torno a las estatinas,[28] tendrían que resaltar los beneficios de las estatinas para reducir la enfermedad cardiovascular[32] e indicar que los efectos secundarios musculares importantes son muy improbables, y son detectados fácilmente mediante un análisis de sangre (creatinina quinasa).[28]
Los clínicos deben informar a los pacientes que las mialgias y los dolores son comunes en la edad madura y después, y por lo general se deben a otras causas.[43] La readminitración de la misma estatina a la misma dosis o a una más baja (o de una estatina diferente) suele dar resultado, según se demostró en un estudio extenso de cohorte de más de 100.000 pacientes: a 6579 sujetos que habían suspendido una estatina debido a un efecto adverso, se les readministró el fármaco. Más de 90% estuvo bajo un esquema de tratamiento con la misma u otra estatina un año después de notificar el efecto adverso.[30]
En algunos pacientes puede ser necesaria la administración de la dosis en días alternos, con el propósito de incrementar después la frecuencia a cada 24 horas.[44] Si se necesita reducir más el c-LDL, se pueden añadir otros compuestos a la dosis de estatina máximamente tolerada, como ezetimiba o fijadores de ácidos biliares y, en algunos pacientes, inhibidores de PCSK9.
Los beneficios cardiovasculares de las estatinas están respaldados por una gran base de datos, y las estatinas tienen un perfil de beneficio/riesgo favorable. Cuando se recomienda una estatina de acuerdo con las directrices clínicas, es de suma importancia mantener al paciente con una estatina.
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Citar este artículo: ¿Explica el efecto nocebo las manifestaciones musculares por las estatinas? - Medscape - 10 de marzo de 2017.
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