Día Mundial de las Enfermedades Raras o Poco Frecuentes: lo raro es que el diagnóstico sea rápido

Matías A. Loewy

28 de febrero de 2017

BUENOS AIRES, ARG. En el Día Mundial de las Enfermedades Raras o Poco Frecuentes, que se conmemora desde 2008 en el último día de febrero, las asociaciones de pacientes y médicos especialistas advirtieron que la mayoría de ellas se diagnostican en forma tardía, lo cual obstaculiza el acceso oportuno a tratamientos para mejorar el pronóstico y la calidad de vida.

Aunque no existe una definición estándar, en los países hispanohablantes se considera una enfermedad rara, huérfana o poco frecuente a aquella que la padece 1 de cada 2.000 habitantes (o 50 de cada 100.000).[1] La lista incluye entre 6.000 y 8.000 patologías crónicas y graves. En toda Iberoamérica, afectan en conjunto a 42 millones de personas.[2]

Durante un encuentro en Buenos Aires, organizado la semana pasada por la Fundación ENHUE, una organización argentina sin fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven con una enfermedad huérfana o poco frecuente, varios pacientes y familiares relataron su tortuoso derrotero antes de arribar al diagnóstico.

La magnitud de los retrasos diagnósticos en enfermedades poco frecuentes ha sido documentada en estudios recientes. Un reporte de 2013 comisionado por la compañía irlandesa Shire, y del que tomaron parte 887 pacientes y cuidadores (afectados por 466 patologías diferentes) y 100 médicos, reveló que el diagnóstico correcto demora en promedio 7,6 años en Estados Unidos y 5,6 años en el Reino Unido. En ese intervalo de tiempo, los pacientes pasan por ocho médicos (cuatro de atención primaria y cuatro especialistas) y reciben de 2 a 3 diagnósticos equivocados.[3] Casi la totalidad de los profesionales entrevistados reconoció que se necesitan más visitas al consultorio para identificar esas patologías raras que en el caso de las enfermedades más comunes.

Otra encuesta, realizada en versión electrónica, entre 920 pacientes o familiares de 26 países (incluyendo un puñado de Argentina, Brasil, España y México) cifró el tiempo promedio al diagnóstico en 4,8 años, con un rango entre 0 y 20 años.

El 43,6% consideró que la demora retrasó el acceso al tratamiento y que el impacto sobre su condición fue negativo. El mismo estudio examinó la percepción de 367 médicos y otros profesionales de la salud de 13 países. Y comprobó que los médicos de atención primaria son más proclives que los especialistas a considerar que las enfermedades poco frecuentes "son demasiadas como para poder estar atentos a ellas" durante el proceso diagnóstico.[4]

El Dr. William Phillips, del Departamento de Medicina Familiar de la Universidad de Washington, en Seattle, Estados Unidos, afirmó: "Los médicos de atención primaria son especialistas en el cuidado de problemas comunes, pero los pacientes comunes algunas veces tienen enfermedades raras. La atención primaria incluye la responsabilidad de reconocer esos problemas y manejar a esos pacientes".[5] Los siguientes son cuatro ejemplos de enfermedades poco frecuentes que, una vez diagnosticadas, pueden recibir terapias específicas. En casi todos los casos, los resultados clínicos, la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes mejoran cuanto antes se administren.

Angioedema hereditario (AEH)

Enfermedad autosómica dominante caracterizada por episodios recurrentes, autolimitados (de 24 horas a 5 días) y a menudo espontáneos de edema en extremidades, cara, laringe/faringe y abdomen.

Afecta a 1 de cada 10.000 a 50.000 habitantes, en todas las etnias y a ambos géneros. Está causada por la deficiencia funcional de la proteína plasmática C1-inhibidor (C1-INH), lo que propicia la acción descontrolada de mediadores como la calicreína y la bradiquinina.[6]

Dr. Ricardo Zwiener

"Es difícil de diagnosticar porque muchos episodios de edema se confunden con alergias a insectos o medicamentos, aunque no responden a la terapia habitual con antihistamínicos, corticoides o adrenalina", explicó el Dr. Ricardo Zwiener, médico del Servicio de Alergia e Inmunología del Hospital Austral, en Pilar, Buenos Aires. De hecho, la muerte por asfixia secundaria a edema de glotis ha sido reportada en un 15-30% de las familias afectadas. Los edemas gastrointestinales, en cambio, producen dolores abdominales intensos, náuseas, vómitos y diarreas, por lo cual se puede interpretar como un cuadro de abdomen quirúrgico semejante al de una apendicitis o colecistitis. "Hasta un 30% de los pacientes con angioedema hereditario pasan por cirugías exploratorias innecesarias", añadió.

Según la Asociación Argentina de Angioedema Hereditario, el promedio de diagnóstico desde el inicio de los síntomas ronda los 13 años, un dato coincidente con una encuesta en ocho países de Europa.[7] Pero la literatura reporta el caso de un paciente que tardó 44 años en que se reconociera su condición.[8]

Actualmente, existen cuatro tratamientos para la prevención y/o el manejo de los ataques agudos de angioedema hereditario: antagonista del receptor B2 de la bradiquinina (icatibant), por vía subcutánea; concentrados plasmático y recombinante de C1 Inhibidor, por vía endovenosa; y antagonista de la calicreína (ecallantide), por vía subcutánea.[9] En algunos casos, el medicamento puede ser autoadministrado por los propios pacientes. Pero no todos están aprobados o disponibles en los distintos países.

Mucopolisacaridosis (MPS)

Este grupo de patologías de origen genético afectan en promedio a 4 de cada 100.000 nacimientos, se caracterizan por la ausencia o deficiencia de enzimas, provocando la acumulación lisosomal de sustancias intermedias del metabolismo de los mucopolisacáridos o glucosaminoglucanos (GAG). Afecta a todos los grupos étnicos y géneros por igual, excepto en la MPS II o enfermedad de Hunter, en la que la condición está ligada al cromosoma X.

La clínica, edad de presentación, diagnóstico, tratamiento y complicaciones varían entre una mucopolisacaridosis a otra e incluso dentro del espectro de una misma mucopolisacaridosis.[10] Sin embargo, los síntomas comunes a todas incluyen rasgos faciales toscos (facies tosca), baja estatura, rigidez articular, otitis a repetición, obstrucción de las vías respiratorias superiores, pérdida auditiva, hernias umbilicales o inguinales y alteraciones cardíacas. El retraso psicomotor puede presentarse en la mayoría de las mucopolisacaridosis, con excepción de los subtipos IV y VI.

El retraso diagnóstico promedio también es variable según los subtipos, severidad de la presentación y regiones examinadas. Las formas atenuadas de MPS I, por ejemplo, tardan entre 6 y 12 años en ser identificadas desde el inicio de los síntomas, de acuerdo a un registro global de 1046 pacientes.[11] En Francia, el 70% de las familias con MPS II tardan al menos tres años.[12]

En el encuentro en Buenos Aires, una madre relató que había notado desde el principio que su hijo tenía algo. Sin embargo, "los médicos me decían que estaba todo bien, y más de uno me dijo que estaba loca, que lo dejara crecer tranquilo.

Pero yo le veía los brazos muy largos y una cara particular", refirió. Cuando su hijo cumplió un año y siete meses, una pediatra lo derivó a un neumólogo por el torso muy ancho, y luego a un traumatólogo debido a una giba incipiente. Nadie se percató de su hipoacusia. Finalmente, a los 3 años, se realizó el diagnóstico de mucopolisacaridosis. Y al poco tiempo, se especificó como MPS II, lo que permitió su tratamiento con un reemplazo enzimático específico.

Dra. Norma Specola

El paciente tiene ahora 10 años y, según su madre, lleva una vida normal. Pero no todos tienen la misma suerte: está descrito que la demora en el diagnóstico de MPS tipo II suele aumentar el riesgo de daños irreversibles en los órganos y disminuye también los beneficios de la terapia.[13] "La importancia del diagnóstico temprano de las mucopolisacaridosis radica en que por tratarse de enfermedades progresivas, cualquier tratamiento instalado precozmente será más efectivo", señaló la Dra. Norma Specola, neuróloga infantil y jefa de la Unidad de Metabolismo del Hospital de Niños de La Plata, en la provincia de Buenos Aires.

Hoy existen tratamientos de reemplazo enzimático para MPS I, MPS II, MPS IVA (síndrome de Morquio) y MPS VI,[14] que buscan enlentecer la progresión y mejorar la calidad de vida. El trasplante de células madres hematopoyéticas puede ser una opción en casos seleccionados.[15] Pero la Dra. Specola también resaltó la importancia de otros abordajes y procedimientos complementarios, tales como terapia ocupacional, fonoaudiología, implantes cocleares, educación especial e hidroterapia.

Enfermedad de Gaucher (EG)

Patología autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima ß-glucocerebrosidasa que degrada a los glucocerebrósidos, intermediarios comunes de dos componentes de las membranas celulares. Su frecuencia en el mundo oscila entre 1 en 40.000 y 1 en 100.000 nacidos vivos, aunque en la comunidad judía asquenazí la incidencia es mucho más alta y llega a 1 de cada 850 personas.

La enfermedad de Gaucher se caracteriza por la acumulación del sustrato específico, la glucosilceramida, en los lisosomas del sistema fagocítico-mononuclear de la médula ósea, bazo, hígado, huesos, pulmones y, en ocasiones, cerebro, causando daño celular y disfunción orgánica. Los signos y síntomas incluyen anemia, palidez, cansancio, trombocitopenia, sangrados, hepatomegalia, esplenomegalia y dolor óseo.[16]

Dr. Diego Fernández Sasso

"Es una enfermedad pediátrica que generalmente empieza en la infancia y la adolescencia [aunque algunas personas no lo manifiestan hasta la edad adulta]. Pero en Argentina pasan 5-6 años en promedio entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico", indicó a Medscape en Español el Dr. Diego Fernández Sasso, jefe de Internación Pediátrica del Instituto Argentino de Diagnóstico y Tratamiento (IADT), en Buenos Aires. En un estudio en Estados Unidos sobre 136 pacientes, ese lapso promedió 48,7 meses, pero hay quienes tardaron hasta 10 años para llegar a un diagnóstico correcto.[17]

En tanto, en una encuesta global, sólo uno de cada cinco hematólogos-oncólogos contempló la enfermedad de Gaucher como probable causa de sus síntomas clásicos (citopenia, hepatoesplenomegalia y dolor óseo) y pensó, en cambio, en patologías tales como leucemia, linfoma y mieloma múltiple.[17]

El retraso puede llevar a complicaciones que son prevenibles con el tratamiento específico, incluyendo daño óseo irreversible, hemorragias severas, sepsis y fallas del crecimiento. Asimismo, propicia procedimientos innecesarios, tales como tratamiento con esteroides, biopsias del hígado y remoción del bazo.[18] En la actualidad, existen tratamientos disponibles para el subtipo 1, el más frecuente: reemplazo enzimático e inhibidores de la glucosilceramida sintasa.

Enfermedad de Fabry

Es una patología genética de herencia ligada al cromosoma X, que se debe a la deficiencia de la actividad de la enzima lisosomal α–galactosidasa A. Esto hace que se acumule un sustrato (globotriaosilceramida) en los lisosomas de las distintas células del cuerpo. Afecta a 1 de cada 80.000 a 117.000 nacidos vivos,[19] aunque formas más leves que se presentan de manera tardía en la edad adulta podrían ser más comunes.

Los síntomas son variados y cambian según la franja etaria. En la niñez, por ejemplo, puede constatarse dolor neuropático intenso en manos y pies (acroparestesia), dolor abdominal y angioqueratomas (manchas rojo violáceas) aislados. En la juventud, los angioqueratomas se extienden en zonas específicas (como el ombligo) y aparecen ataques de fiebre, edemas de miembros y párpados e intolerancia al calor y al ejercicio, entre otras manifestaciones. Hacia la cuarta década de vida, se pone en evidencia el daño sobre los órganos blancos: por ejemplo, insuficiencia renal, cardiopatías y accidentes cerebrovasculares.[20] La enfermedad en las mujeres puede ser tan severa como en los varones, aunque los signos y síntomas son más variables y la progresión es más lenta. [21]

Dr. Pablo Neumann

"La demora en el diagnóstico es de 10 a 12 años desde que se inician los síntomas. Pero el abuelo y la mamá de un paciente mío fallecieron antes de los 50 sin saber que tenían Fabry", dijo a Medscape en Español el Dr. Pablo Neumann, jefe de Nefrología del Sanatorio Ipensa de La Plata y docente de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de La Plata. Autores franceses denominaron a la enfermedad de Fabry como "el nuevo gran impostor": en una análisis retrospectivo de 58 pacientes, cerca de un tercio había recibido hasta cuatro diagnósticos alternativos errados.[22]

Además de las medidas generales, los pacientes hoy pueden recibir la enzima deficiente, lo que ha demostrado cambiar la historia natural de la enfermedad.[23] "Pero el retraso diagnostico impide un detallado y adecuado seguimiento y la posibilidad de empezar el tratamiento antes de que se generen cuadros de extrema gravedad a nivel renal y cardiaco", advirtió el Dr. Neumann.

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