EURO-SKI: Suspensión del tratamiento farmacológico en leucemia mieloide crónica

Dr. Alexander M. Castellano, PhD

Conflictos de interés

20 de diciembre de 2016

SAN DIEGO, EEUU.  ¿Es posible suspender el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa, como el imatinib, cuando los pacientes con leucemia mieloide crónica consiguen la remisión de su enfermedad? Varios estudios pequeños han señalado que esto es factible, y los resultados recientes en la cohorte más numerosa investigada hasta ahora en EURO-SKI (European Stop TKI Study), muestran que es posible la suspensión del tratamiento con inhibidor de la tirosina quinasa, y que alrededor de la mitad de los pacientes permanece libre de recidiva después de 2 años de seguimiento.

Un análisis complementario de los pacientes en tratamiento con imatinib indica que la suspensión del fármaco después de 5,8 años se asocia a una probabilidad más alta de sobrevida sin recidiva molecular.

Los resultados de este estudio se presentaron en el congreso anual de 2016 de la American Society of Hematology.[1]

De acuerdo a las directrices vigentes,  es recomendable que la mayoría de los pacientes que consigue la remisión con tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa continúe tomando este medicamento de manera indefinida, aunque todavía no está claro si el tratamiento continuo es necesario en todos los pacientes, según un comunicado de prensa de la American Society of Hematology.

El autor principal del estudio, el Dr. François-Xavier Mahon, del Institut Bergonié de la Universidad de Burdeos, en Francia, afirmó que "muchos pacientes se se muestran renuentes a tomar la decisión de suspender el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa, debido al temor de padecer los efectos secundarios del fármaco, aunado al miedo de sufrir una recidiva".

El Dr. Mahon declaró a Medscape Noticias Médicas que "en la cohorte de pacientes más numerosa hasta ahora, el estudio EURO-SKI ha aportado evidencia científica que puede incorporarse a las directrices clínicas en el futuro próximo". También indicó que los criterios utilizados en EURO-SKI, encaminados a suspender el tratamiento, fueron menos estrictos que en estudios previos, los cuales requerían que los pacientes estuvieran en remisión molecular profunda durante 2 años. En EURO-SKI, el criterio aplicado consistió en que los pacientes estuvieran en remisión molecular profunda durante 12 meses, concluyó.

Detalles de EURO-SKI
En EURO-SKI se propuso la suspensión del tratamiento a los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, tratados con un inhibidor de la tirosina quinasa (imatinib, dasatinib o nilotinib) durante 3 años como mínimo, que se encontraran en remisión molecular profunda (RM4) durante al menos un año.

En el estudio participaron 821 pacientes con leucemia mieloide crónica de 11 países europeos y pertenecientes a la European Leukemia Net (ELN). En el congreso se presentó el "análisis de intención de suspender el tratamiento" en 755 pacientes.

La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 52 años y la mediana de edad en el momento de suspender el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa fue de 60 años. La mediana de tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa fue de 7,7 años, la mediana de duración del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa fue de 7,4 años, y la mediana de duración de la remisión molecular profunda antes de suspender el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa, fue de 4,7 años.

Los resultados muestran que alrededor de la mitad de los pacientes (378/755) no presentó recidiva después de suspender el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa. El estudio también reveló que 61% de los pacientes presentaba supervivencia sin recidiva molecular a los 6 meses, frente a 53% de los pacientes a los 18 meses.

Sin embargo, 373 pacientes presentaron pérdida de la respuesta molecular. La mayoría de las recidivas apareció en los 6 meses siguientes a la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa.

La mediana de seguimiento fue de 14,9 meses para la población global del estudio, y de 26 meses en los pacientes sin recidiva.

El Dr. Mahon informó que en un estudio de modelación pronóstica, que incluyó 448 pacientes que estaban tomando imatinib antes de la suspensión del tratamiento, "una duración más prolongada del tratamiento con imatinib antes de suspender el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa se correlaciona con una probabilidad más alta de supervivencia sin recidiva a los 6 meses". Este análisis indica que la duración óptima del tratamiento con imatinib fue de 5,8 años.

En un análisis por subgrupos de 405 pacientes que no estaban recibiendo tratamiento previo con interferón, la modelación pronóstica indicó que los pacientes en remisión molecular profunda durante un mínimo de 3,1 años tenían una probabilidad más alta de supervivencia sin recidiva a los 6 meses.

Otro método
El estudio British DESTINY (De-EScalation and Stopping Treatment of Imatinib, Nilotinib o sprYcel) ha evaluado otro método de tratamiento de los pacientes con leucemia mieloide crónica. Este estudio analizó la viabilidad de reducir a la mitad la dosis de un inhibidor de la tirosina quinasa en pacientes con MR3-BCR-ABL <0,1% o respuesta molecular mayor estable.[2] De los 174 participantes en este estudio, sólo 12 presentaron signos de recidiva de la leucemia, y el resto mantuvo un grado de remisión equivalente a MR3 o mejor, como informó Medscape Noticias Médicas.

La Dra. Mhairi Copland, PhD,  del Institute of Cancer Sciences, University of Glasgow (Reino Unido), afirmó que "estos hallazgos pueden indicar que algunos pacientes están siendo sobretratados de manera innecesaria. Otra implicación importante es que no se requiere que los pacientes tengan un grado extremadamente bajo de leucemia en las pruebas diagnósticas muy sensibles para intentar reducir la dosis de un inhibidor de la tirosina quinasa de manera segura".

Tanto el Dr. Mahon como la Dra. Copland indicaron que los estudios EURO-SKI y DESTINY son estudios complementarios que intentan responder la interrogante sobre cuál es la mejor pauta terapéutica en los pacientes que reciben tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa a largo plazo.

En el congreso de la American Society of Hematology también se han presentado los resultados en los pacientes que sufrieron una recidiva después de la primera suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa,  reiniciaron el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa, y después suspendieron el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa por segunda vez. En este estudio, tras la segunda suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa, 85% de los pacientes estaba en remisión molecular indetectable y, después de 24 meses, 40% permanecía sin tratamiento.[3] El estudio indica que, si se lleva a cabo un seguimiento intensivo, también es posible una segunda suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa.

Pacientes aptos para la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa
Han surgido preguntas acerca de cuándo estarán disponibles las directrices clínicas para la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa. En la actualidad, la National Comprehensive Cancer Network recomienda la suspensión del tratamiento únicamente en el contexto de un estudio clínico.

El Dr. Mahon indicó que las directrices de la European Leukemia Net serán reevaluadas en los próximos seis meses, y considera que ante los resultados obtenidos en la numerosa cohorte de pacientes del estudio EURO-SKI, la European Leukemia Net valorará la publicación de recomendaciones sobre la posibilidad de aplicar la suspensión del tratamiento en la práctica clínica a los pacientes apropiados.

Sin embargo, el Dr. Mahon declaró a Medscape Noticias Médicas que los resultados del estudio EURO-SKI sólo deben aplicarse a los pacientes en tratamiento prolongado con imatinib, afirmando que "la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa en los pacientes tratados con dasatinib o nilotinib únicamente debe realizarse en el contexto de un estudio clínico".

El Dr. Mahon comentó que la suspensión del tratamiento con imatinib puede suponer un ahorro de 22 millones de euros, pero también aclaró que este no es un estudio farmacoeconómico.

Ante la solicitud de comentar el estudio, el Dr. Richard Silver, profesor de medicina de la Weill-Cornell Medicine de Nueva York (Estados Unidos) y coautor del estudio IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571), que determinó la aprobación del imatinib (Gleevec, Novartis), declaró a Medscape Noticias Médicas que estos son avances notables en una enfermedad que hasta hace 17 años se consideraba mortal para los pacientes.

Afirmó que "cuanto más tiempo se encuentra en remisión un paciente, mayor es la probabilidad de permanecer en remisión sin tratamiento". El Dr. Silver se solidarizó con las opiniones del Dr. Mahon al afirmar que muchos pacientes con leucemia mieloide crónica no quieren suspender el tratamiento debido a que se encuentran bien y porque temen a una recidiva. Gran cantidad de pacientes tiene una vida ajetreada, razón por la cual el seguimiento intensivo supone un problema, explicó. También aclaró que "quienes aceptan la suspensión del tratamiento son pacientes más jóvenes que pueden querer tener hijos".

El Dr. Silver declaró a Medscape Noticias Médicas que ha estado tratando pacientes con leucemia mieloide crónica durante 45 años, y que no suspende el tratamiento en sus pacientes, a menos que sea dentro del contexto de un estudio clínico. Algunos de sus pacientes participan en el estudio The LAST (The Life After Stopping Tyrosine Kinase Inhibitors), que es un estudio patrocinado por el National Cancer Institute para evaluar la conveniencia de la suspensión sistemática del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa.

Para un hematólogo generalista, la leucemia mieloide crónica es un tipo de leucemia poco frecuente, y se requiere amplia experiencia con un seguimiento intensivo, para tratarla, explicó el Dr. Silver.

Literatura reciente sobre la suspensión de los inhibidores de tirosina quinasa

Dos revisiones bibliográficas publicadas en 2016 analizan la cuestión de la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa en el contexto de los datos publicados.

Una revisión bibliográfica publicada en Leukemia[4] por la Dra. Susanne Saussele, de la Universidad de Heidelberg (Alemania) y otros coautores, indica que "el futuro del tratamiento de la leucemia mieloide crónica consistirá, por una parte, en definir criterios para la suspensión más segura y efectiva de un inhibidor de la tirosina quinasa y, por otra, en incrementar el número de pacientes disponibles para lograr dicho objetivo".

 "La duración de la respuesta molecular antes de la suspensión es fundamental, puesto que la identificación de los pacientes en los que es más beneficiosa la suspensión del imatinib continúa siendo un aspecto clave", añadieron los investigadores.

La Dra. Saussele y sus colaboradores fueron enfáticos al recomendar la inclusión de estos pacientes en estudios clínicos siempre que sea posible. Afirmaron que "sólo debe valorarse la suspensión en los pacientes en fase crónica sin antecedente de fracaso, según los criterios de la European Leukemia Net". Es imprescindible conseguir y mantener una remisión molecular profunda durante "algún tiempo" antes de la suspensión. Por último, señalaron que "los pacientes deben realizar un seguimiento en un centro sanitario que disponga de biología molecular estandarizada con aplicación de la IS (International Scale), según lo que se ha acordado y publicado".

Una segunda revisión bibliográfica, publicada en Blood[5] y realizada por el Dr. Timothy P. Hughes y el Dr. David Ross, de la University of Adelaida (Australia), proporciona indicios sobre los factores que pueden considerarse fuera del contexto de un estudio clínico.

Los Dres. Hughes y Ross manifestaron que la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa no es apropiada para todos los pacientes. Por ejemplo, el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa no debe suspenderse en pacientes con transcritos BCR-ABL infrecuentes, que no pueden monitorizarse con la escala internacional BCR-ABL. Además, los pacientes con resistencia a un inhibidor de la tirosina quinasa tienen una probabilidad más alta de riesgo elevado de recidiva, y en estos pacientes puede ser imposible lograr la remisión sin tratamiento, comentaron los autores.

 "En nuestra opinión, los datos de seguridad de los estudios sobre remisión sin tratamiento realizados hasta ahora son suficientemente tranquilizadores para permitirnos sentir cómodos al ofrecer a todos los pacientes apropiados un intento supervisado de retirada del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa", expresaron los investigadores.

Los Dres. Hughes y Ross admitieron que los criterios óptimos de conveniencia para la suspensión del tratamiento son discutibles, y señalaron que los datos disponibles hasta ahora indican que es necesaria una respuesta molecular profunda (MR4 profunda o mejor) durante 12 meses antes de considerar la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa.

Los autores afirman que "algunos hallazgos científicos indican que existe una asociación entre una duración más prolongada del tratamiento, o de la respuesta molecular profunda, y una probabilidad más alta de remisión sin tratamiento, pero debe mantenerse un equilibrio práctico entre la carga adicional de un tratamiento prolongado y la posibilidad de mejorar la tasa de remisión sin tratamiento".

 "La ausencia de un estudio apropiado no debe impedir que un paciente pueda suspender el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa, pero fuera de la estructura de un estudio clínico, sería útil disponer de recomendaciones de consenso para guiar a los médicos para los que la remisión sin tratamiento es una nueva área de su práctica clínica", concluyen los investigadores.

En su artículo, el Dr. Hughes y el Dr. Ross manifiestan que se deben tomar en cuenta varios criterios antes de considerar la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa, entre los cuales mencionan: cumplir los criterios institucionales, la puntuación Sokal en el momento del diagnóstico, el transcrito BCR-ABL en el momento del diagnóstico, la evolución previa de la leucemia mieloide crónica, la respuesta al tratamiento de primera línea con un inhibidor de la tirosina quinasa, la duración del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa, y la magnitud y la duración de la respuesta molecular determinada en un laboratorio estandarizado.

Los autores también expresan que "si pueden cumplirse todos estos criterios, consideramos que la remisión sin tratamiento debe convertirse en un elemento habitual de la práctica clínica". Sin embargo, están conscientes de que todavía no está disponible de manera generalizada la prueba de reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa cuantitativa en tiempo real de calidad.

El Dr. Hughes y el Dr. Ross concluyen que "esto plantea un dilema a muchos médicos que saben que podrían hacer un intento apropiado de remisión sin tratamiento en algunos de sus pacientes, lo que representa un desafío novedoso para la comunidad global implicada en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica".

El Dr. Mahon es asesor y recibe honorarios y fondos para investigación de Novartis, y también recibe pagos de Pfizer, Bristol-Myers Squibb y ARIAD. El Dr. Mahon es asesor y recibe honorarios y fondos para investigación de Novartis, y también recibe pagos de Pfizer, Bristol-Myers Squibb y ARIAD. Los autores han declarado no tener conflictos de interés economico pertinentes.

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