Mejores resultados con obinutuzumab frente a rituximab en linfoma folicular avanzado

Dr. Alexander M. Castellino, PhD

Conflictos de interés

19 de diciembre de 2016

SAN DIEGO, EEUU. Los pacientes con etapas avanzadas de linfoma folicular actualmente reciben inducción mediante quimioinmunoterapia a base de rituximab seguido de rituximab (Rituxan, Genentech/Roche) en mantenimiento como tratamiento estándar.

Sin embargo, obinutuzumab (Gazyva/Gazyvaro , Genentech/Roche), el agente más nuevo, ahora puede estar a punto de ser otra opción en la terapia de primera línea. Los datos provisionales de estudio GALLIUM sugieren que los pacientes con linfoma folicular pueden obtener mas beneficios con obinutuzumab por la mejor sobrevida libre de progresión. Sin embargo, no hubo diferencia en la sobrevida global, y cabe destacar que se observó una mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes que recibieron inducción con estos agentes, además de bendamustina. Los resultados fueron presentados durante la plenaria en el  58° Congreso Anual de la American Society of Hematology . [1]

Como reportó el Dr. Robert E. Marcus, del King's College Hospital, en Londres, Reino Unido, los datos del estudio indican que los pacientes bajo inducción basada en obinutuzumab seguida de mantenimiento con obinutuzumab tuvo un menor riesgo de progresión (34%) en comparación con la inducción basada en rituximab seguida de mantenimiento con rituximab.

Durante la presentación de los datos de seguridad, el Dr. Marcus informó que se reportaron más muertes en los pacientes que recibieron esquemas de inducción basados en bendamustina y obinutuzumab o rituximab en comparación con otros regímenes de inducción a base de quimioterapia en combinación con rituximab u obinutuzumab

"Este es otro gran estudio que demuestra la eficacia de obinutuzumab en comparación con rituximab en neoplasias de células B, y resulta tranquilizador que el esquema de inducción con obinutuzumab fuese equivalente a la inducción con rituximab", explicó a Medscape Noticias Médicas la Dra. Nadia Khan, del departamento de Hematología-Oncología, en el Fox Chase Cancer Center, de Filadelfia, Estados Unidos.

"La continuación de obinutuzumab en el mantenimiento mejoró la sobrevida libre de progresión más de 2 años frente al mantenimiento con rituximab", añadió.

El Dr. Khan indicó que obinutuzumab es un sustituto potencial de rituximab en linfoma folicular. "Pero no todos los pacientes son candidatos apropiados para el tratamiento de mantenimiento", dijo.

"PRIMA, un estudio previo que proporcionó datos sobre la inducción con rituximab y quimioterapia seguida de mantenimiento con rituximab, nos ayudó a entender que no había ninguna ventaja en la sobrevida de los pacientes que reciben mantenimiento con rituximab", comentó el Dr. Khan a Medscape Noticias Médicas.

"Por lo tanto, en mi práctica reservo la terapia de mantenimiento en pacientes con enfermedad más agresiva que puede no ver una respuesta completa a la terapia de inducción. En estos pacientes, el mantenimiento con obinutuzumab puede convertir una respuesta parcial a una respuesta completa", refirió.

Sin embargo, la Dra. Khan señaló que GALLIUM es el estudio más grande de la evaluación de una estrategia de mantenimiento después de un régimen de inducción que incluía bendamustina, y resulta preocupante la alta tasa de mortalidad en ambos grupos con bendamustina. "La evaluación adicional se justifica antes de seguir adelante con el mantenimiento después de bendamustina", dijo.

A la pregunta de si los pacientes que están actualmente en tratamiento con rituximab pueden beneficiarse de cambiar a obinutuzumab, señaló que no hay datos para apoyar dicho enfoque. "Los pacientes que actualmente están en manenimiento con rituximab deben continuar recibiendo rituximab", expresó.

Obinutuzumab actualmente no está aprobado como terapia de primera línea en linfoma folicular de reciente diagnóstico. Está aprobado para su uso como terapia de inducción en combinación con bendamustina (Treanda, Teva Pharmaceuticals), seguido de mantenimiento con obinutuzumab específicamente para los pacientes con linfoma folicular que han recaído después o son refractarios a un esquema con rituximab.

Dado que la inducción basada en obinutuzumab proporcionó resultados similares a los de inducción basada en rituximab, Medscape Noticias Médicas le pidió a la Dra. Khan si ella usaría obinutuzumab sobre rituximab cuando esté disponible. "Me gustaría considerar el uso de la misma. Si tengo una preocupación significativa con respecto a la tolerabilidad de la reacción a la infusión, entonces rituximab sería el de elección", contestó la Dra. Khan.

Detalles del estudio

En el congreso el Dr. Marcus presentó los resultados de 1202 pacientes con linfoma folicular avanzado. El estudio incluyó a pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo que tenían enfermedad en etapa 3/4 o enfermedad en etapa 2 con tumores ≥ 7 cm, tenían EGOC PS 0-2 (Eastern Cooperative Group Performance Status), y requerían tratamiento de acuerdo con los criterios GELF.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia de inducción con rituximab (n = 601) u obinutuzumab (n = 601) en combinación con la quimioterapia, que variaba con el centro de estudios, e incluyó bendamustina (57%), CHOP (ciclosporina, doxorrubicina [hidroxidaunomicina], vincristina, y prednisolona) (33%), o CVP (ciclofosfamida/vincristina/prednisona) (10%).

Durante la inducción, se administró rituximab (R) 375 mg/m2 en el día 1 de cada ciclo y obinutuzumab (G) 1000 mg fue administrado en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1 y el día 1 de los ciclos subsecuentes.

Se administraron 8 ciclos de quimioinmunoterapia de inducción con CHOP o CVP, cada uno de 21 días. La quimioinmunoterapia de inducción con bendamustina se administró por 6 ciclos, cada uno de 28 días.

Los pacientes con una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) recibieron terapia de mantenimiento, aquellos que se les administró R-quimioterapia recibieron rituximab y los que recibieron la G-quimioterapia recibieron obinutuzumab cada 2 meses durante 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

Con una mejora prevista de 3 años en la tasa de sobrevida libre de progresión (SLP) del 70,7% al 77,4% o mediana de la SLP de 6,0 a 8,1 años, el estudio se diseño con un poder del 80% para detectar una hazard ratio (HR) de 0,74. Con 370 eventos de SLP necesarios para que sucediera, el control de seguridad de datos determinó durante un análisis intermedio previsto en enero de 2016 que se había alcanzado el criterio de valoración principal y el estudio fue abierto.

Resultados del estudio GALLIUM

La mediana de seguimiento fue de 34,5 meses y, en el momento de los datos de corte, 114 pacientes todavía estaban recibiendo tratamiento de mantenimiento (60 pacientes con obinutuzumab y 54 pacientes con rituximab). Al final del tratamiento de inducción, la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la respuesta completa fueron similares en ambos grupos. La tasa de respuesta objetiva fue de 88,5% (RC, 19,5%) en los pacientes que recibieron inducción basada en obinutuzumab y de 86,9% (RC, 23,8%) en los pacientes que recibieron inducción con rituximab.

El Dr. Marcus informó que los pacientes con obinutuzumab tenían un riesgo reducido del 34% de progresión (HR, 0,66; p = 0,0012). La sobrevida libre de progresión a tres años fue de 81,9% para los pacientes en mantenimiento con obinutuzumab frente a 77,9% para los pacientes en mantenimiento con rituximab. La mediana de sobrevida libre de progresión no se llegó en ningún grupo.

Sin embargo, los beneficios en la sobrevida libre de progresión no se tradujeron a la sobrevida global (SG). Aunque la sobrevida global estimada a 3 años fue mayor para los pacientes en obinutuzumab que rituximab (94,0% frente a 92,1%), la diferencia no fue significativa (HR, 0,75; p = 0,21).

El tiempo al siguiente tratamiento fue mayor con obinutuzumab que con rituximab (87,1% frente a 81,2%).

Los datos de seguridad también mostraron una mayor incidencia de eventos adversos graves grado 3/5 en los pacientes del grupo con obinutuzumab. Se observaron reacciones adversas de grado 3/5 en el 74,6% de los pacientes en el grupo con obinutuzumab y en el 67,8% del grupo con rituximab.

Los eventos adversos de grado 3 o mayores más frecuentes se reportaron en el grupo con obinutuzumab frente al de rituximab, e incluyeron: neutropenia (43,9% frente a 37,9%); leucopenia (8,6% frente a 8,4%); neutropenia febril (6,9% frente a 4,9 %); reacciones relacionadas con la infusión (12,4% frente a 6,7%); trombocitopenia (6,1% frente a 2,7%); infecciones (20,0% frente a 15,6%); y neoplasias secundarias (4,7% frente a 2,7%).

La incidencia de eventos adversos graves fue de 46,1% para los pacientes con obinutuzumab y 39,9% para aquellos con rituximab. El tratamiento se suspendió en 16,3% de los pacientes con obinutuzumab y el 14,2% de los pacientes tratados con rituximab.

Se reportaron eventos adversos fatales grado 5 en el 4% de los pacientes con obinutuzumab, y el 3,4% de los pacientes con rituximab. Sin embargo, al analizar los datos por quimioterapia utilizada en la inducción, bendamustina se asoció con una mayor tasa de muertes: 5,6% (19 pacientes) para obinutuzumab-bendamustina y 4,4% (15 pacientes) para rituximab-bendamustina. En contraste, ocurrieron nueve muertes en los otros brazos.

La muerte por infección también se reportó en los esquemas con bendamustina-obnituzumab (2.7%, 9 pacientes) y rituximab-bendamustina (0,6%, 2 pacientes). En los demás grupos se reportó 1 muerte por infección.

La sobrevida libre de progresión mejoró de manera estadísticamente significativa para los tres esquemas de quimioterapia utilizados en combinación con obinutuzumab.

Cada médico tendrá que equilibrar el perfil de riesgo-beneficio antes de decidir qué quimioterapia a emplear en combinación con obinutuzumab, señaló el Dr. Marcus.

El esquema a base de obinutuzumab es superior a rituximab en pacientes con linfoma folicular avanzado sin antecedente de tratamiento, de acuerdo a los datos del análisis provisional de eficacia. Este medicamento mejora de manera estadísticamente significativa los resultados y ahora debe ofrecerse como una opción de primera línea para estos pacientes, concluyó el Dr. Marcus.

El estudio fue financiado por Genentech/Roche. El Dr. Marcus declaró consultar y recibir honorarios de Roche y financiación de viajes de Takeda. Algunos coautores son empleados de Genentech o Roche.

Comentario

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