TRUE-AHF cuestiona las creencias acerca del tratamiento de la insuficiencia cardiaca descompensada

Conflictos de interés

7 de diciembre de 2016

NUEVO ORLEANS, EEUU. El tratamiento temprano con un péptido natriurético sintético intravenoso descongestionó a los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada, y los hizo sentirse mejor en las primeras 48 horas, pero no mejoró a largo plazo la sobrevida en un ensayo clínico grande.[1]

Tampoco el medicamento ularitida (Cardiorentis), un análogo de la urodilatina, parece proteger al miocardio del daño medido por los niveles de troponina, que era un objetivo importante en el estudio prospectivo TRUE-AHF (Trial of Ularitide Efficacy and Safety in Acute Heart Failure).

Este estudio fue menos una prueba de la habilidad descongestiva de la ularitida, que la estrategia no fundamentada, pero respetada para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada, de una forma clínicamente significativa, de acuerdo con el Dr. Milton Packer (Baylor University Medical Center, Dallas, EEUU), jefe de su comité ejecutivo.

Midió los cambios en el pro-péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) y los niveles de troponina cardiaca como representantes de los cambios en el estrés de la pared ventricular y la "microlesión" ventricular, respectivamente, durante una infusión de 48 horas de la ularitida, que descongestionó de forma efectiva a los pacientes. El estudio posteriormente exploró si el tratamiento temprano, iniciado a una mediana de 6 horas después de la presentación, se manifestaría en meses o años después como una reducción de la mortalidad cardiovascular, expresó Packer cuando presentó el estudio TRUE-AHF en el congreso de la American Heart Association (AHA) 2016.

Con la ularitida los pacientes alcanzaron descongestión cardiaca e intravascular, pero al hacerlo, "nosotros no redujimos la microlesión o cambiamos el curso natural de la insuficiencia cardiaca. Eso cambia la forma en la que miramos la insuficiencia cardiaca aguda, y nuestro pensamiento científico sobre la enfermedad", manifestó el Dr. Packer en una conferencia de prensa sobre el estudio.

"Existe una hipótesis que sugiere que una intervención temprana en pacientes con insuficiencia cardiaca utilizando por 48 horas un agente no especificado, cambiará el curso de la enfermedad por meses o años. Eso es verdad en los síndromes coronarios agudos, pero no lo es para la insuficiencia cardiaca aguda", comentó el Dr. Packer a Medscape.

"Seis horas, en estos pacientes, es increíble", expresó acerca de la mediana del tiempo de la presentación-a-tratamiento. "Ese es el tiempo más corto de cualquier estudio a la fecha". Y agregó, "si pensamos que reducir el estrés de la pared en ese punto en el tiempo hace una diferencia a largo plazo, entonces estamos equivocados".

Cuestionando la hipótesis de la intervención temprana

El Dr. Clyde Yancy (Northwestern University, Chicago, EEUU) estuvo de acuerdo en que el estudio TRUE-AHF ha cuestionado algunas presunciones acerca de la Iinsuficiencia cardiaca aguda descompensada. "¿Vale aun la pena perseguir la hipótesis de la lesión temprana? Creo que se puede hacer una declaración convincente de que los resultados del estudio TRUE-AHF realmente niegan la importancia de este componente particular en nuestra estrategia de tratamiento".

En una entrevista, señaló que la definición de "intervención temprana" es un poco arbitraria, ya que se refiere al tratamiento poco tiempo después de la presentación de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Pero la descompensación viene en camino "días, si no es que más", antes que eso.

El Dr. Yancy, quien no estuvo involucrado en el estudio, agregó que quizá las intervenciones "tempranas" podrían estar enfocadas, no a la fase en el departamento de urgencias, "pero en algún momento antes de que el daño miocárdico se manifieste. Eso podría aun ser valioso explorar, utilizando alguna otra modalidad para detectar la descompensación temprana".

TRUE-AHF estudió la hipótesis de la intervención temprana, estuvo de acuerdo el Dr. Mark Creager (Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, EEUU), pero específicamente con respecto a la terapia con ularitida.

"Necesitamos mirar de forma cuidadosa a las intervenciones tempranas agresivas, ciertamente cuando los pacientes se presentan al principio, y podemos mejorar la conciencia de éstos, y traerlos de forma mas temprana para ver si eso reduce los eventos a largo plazo. Pero esta intervención no se ocupó de eso".

El Dr. Creager notó que la ularitida mejora la descongestión, "pero no está necesariamente afectando la poscarga. Así que creo que este abordaje particular, con este medicamento particular, no fue efectivo, pero no excluye la posibilidad de que otras intervenciones más agresivas y de aplicación temprana, en pacientes que se presentan con insuficiencia cardiaca aguda descompensada, pudieran tener un beneficio a largo plazo".

El Dr. Packer enfatizó que "si hay un medicamento allá afuera, que al adminístralo por sólo 48 horas pudiera afectar los resultados a largo plazo, te diría que no es porque sea un vasodilatador, no es porque reduce el estrés de la pared – es porque debe tener algún mecanismo de acción adicional".

Haciendo temblar a la hipótesis de la microlesión miocárdica

Este estudio parece interrogar si la intervención temprana intrahospitalaria es necesaria para prevenir el daño a la pared ventricular por la distención, que es evaluada por biomarcadores, observó el Dr. Yancy cuando fue entrevistado.

"¿Qué es lo que realmente sabemos acerca de esta señal de la troponina en la descompensación de la insuficiencia cardiaca? ¿Es realmente una señal de lesión, o es un biomarcador que refleja alguna otra cosa?" Las troponinas, manifestó, podrían entrar a la circulación sanguínea debido a presiones elevadas y distención ventricular por razones distintas al daño miocárdico.

"Creo que podemos poner un signo de interrogación acerca de si la elevación de troponina equivale a microlesión, que en sí misma es un presunto atributo o aspecto de la insuficiencia cardiaca", una que probablemente no ha sido evaluada de forma definitiva, según el Dr. Yancy.

"La microlesión es un término de conveniencia que no es necesariamente apoyado por los estudios histopatológicos", señaló. "Creo que necesitamos ser un poco cautos acerca de todo el fenómento de microlesión, y darnos cuenta que podría haber otra razón de por qué estamos viendo troponina"

Los efectos de la descongestión

En el estudio TRUE-AHF, se aleatorizó a 2157 pacientes, en su mayoría de raza blanca y de género masculino, en 156 centros en Norteamérica, Sudamérica y Europa, para recibir ularitida por vía intravenosa a dosis de 15 ng/kg/min, o placebo durante 48 horas después de la presentación de insuficiencia cardiaca aguda descompensada por criterios tradicionales clínicos, biomarcadores o radiográficos. Aproximadamente la mitad tenía enfermedad arterial coronaria.

Comparada con placebo, la ularitida se acompañó de un incremento significativo en la hemoglobina (p ≤ 0,001) y creatinina sérica (p = 0,005), así como una disminución de las transaminasas hepáticas (p < 0,001), todos signos esperados de descongestión intravascular, de acuerdo al Dr. Packer.

No se observó una diferencia estadísticamente significativa en los 1088 pacientes que recibieron ularitida, o los 1069 que recibieron placebo (p = 0,70) en el grado de cambio en el análisis de troponina cardiaca de alta sensibilidad durante un periodo de 48 horas.

Alcanzando uno de los dos objetivos primarios, los pacientes que recibieron placebo experimentaron más episodios de "eventos de insuficiencia cardiaca" en las primeras 48 horas, que aquellos que recibieron ularitida (p = 0,005).

El hazard ratio (HR) para el segundo objetivo primario, mortalidad cardiovascular, para ularitida frente a placebo durante una mediana de seguimiento de 27 meses, fue de 1,03 (IC 95%: 0,85 – 1,25, p = 0,75).

Así, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos con ninguno de los otros objetivos secundarios definidos prospectivamente, los cuales incluyeron días de estancia hospitalaria y de terapia intensiva, empeoramiento de insuficiencia cardiaca en las primeras 120 horas, tasa de rehospitalización por insuficiencia cardiaca a 30 días y el punto compuesto de muerte o rehospitalización cardiovascular en los primeros seis meses.

Implicaciones para la serelaxina

El Dr. Yancy resaltó que en el estudio TRUE-AHF, el grupo control recibió placebo agregado a la terapia estándar para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada, pero estaba prohibido el uso de vasodilatadores o agentes inotrópicos positivos. Así que el estudio "podría haber sido un referéndum no sólo en la administración temprana o en microlesión, pero podría haber sido un referéndum en terapia vasodilatadora".

Expresó que quizá un mensaje es que los médicos deberían ser "más cautos" acerca de los vasodilatadores per se en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada, porque el estudio los utilizó como una intervención temprana para enfocarse a la microlesión, y tuvo un efecto negativo en los resultados clínicos.

"Ahora hay una pregunta mayor, pero si esa pregunta es correcta, me daría una pausa para considerar estudios e curso que utilizan terapia vasodilatadora de forma temprana", expresó el Dr. Yancy, refiriéndose a estudios del vasodilatador serelaxina (Novartis), como RELAX-AHF2, que ha sido proyectado para iniciar el reclutamiento de al menos 6500 pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada.

Para el siguiente año se anticipan los datos de sus objetivos primarios (mortalidad cardiovascular a 6 meses y empeoramiento de la insuficiencia cardiaca al día 5).

En el estudio TRUE-AHF, se cuestionó el Dr. Yancy, "¿Hemos visto una señal de lo que podemos esperar en el futuro?"

El estudio TRUE-AHF fue patrocinado por Cardiorentis. Packer declaró que dentro de los dos años previos ha sido asesor para Admittance, Amgen, AstraZeneca, Bayer, BioControl, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Celyad, Cardiorentis, Daiichi Sankyo, GlaxoSmithKline, Novartis, Novo Nordisk, Relypsa, Takeda, y ZS Pharma.

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