Lenalidomida como regimen de mantenimiento prolonga la sobrevida en la LLC de alto riesgo

Dr. Alexander M. Castellino, PhD

Conflictos de interés

7 de diciembre de 2016

SAN DIEGO, EEUU. Pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) con riesgo de recaídas tempranas obtienen beneficio del tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (Revlimid, Celgene), de acuerdo con los resultados de un análisis provisional del estudio CLL M1 por el grupo alemán de estudio de leucemia linfocítica crònica.

Los resultados demuestran que los pacientes que recibieron lenalidomida como tratamiento de mantenimiento tuvieron una reducción de más de 80% en el riesgo de avance de la enfermedad en comparación con los que no la recibieron, según se informó en el 58° Congreso de la American Society of Hematology (Resumen 229).[1]

"También múltiples pacientes experimentaron conversión a negatividad para la enfermedad residual mínima tras el mantenimiento con lenalidomida", dijo a Medscape Noticias Médicas la expositora Dra. Anna Maria Fink, del Hospital Universitario de Colonia, Alemania.

"Este es el primer estudio en demostrar las ventajas de mantenimiento con lenalidomida en este grupo de pacientes", dijo. "Sin embargo, no está claro si esto tendrá una repercusión en el tratamiento en el futuro", añadió. En años recientes ha surgido una serie de nuevos fármacos de acción molecular específica que han modificado el panorama terapéutico. Aun así, el mantenimiento con lenalidomida puede ser una opción de tratamiento en algunos pacientes seleccionados en forma individual, afirmó la Dra. Fink.

La Dra. Nadia Khan, del departamento de hematología/oncología en el Centro de Cáncer Fox Chase, Filadelfia, Pensilvania, estuvo de acuerdo.

"El principal reto para utilizar los resultados de este estudio es la disponibilidad de otros tratamientos orales tolerables", dijo la Dra. Khan a Medscape Noticias Médicas.

La Dra. Khan añadió que este estudio confirma datos de otros estudios que indican que la enfermedad residual mínima (ERM) negativa es el mejor predictor de los resultados tras la quimioinmunoterapia. Independientemente del ejercicio clínico, el diseño del estudio clínico también puede cambiar, señalaron las Dras. Fink y Khan. "El modelo de evaluación del riesgo de enfermedad residual mínima utilizado en este estudio se puede utilizar en ensayos futuros", dijo la Dra. Fink.

Detalles del estudio

En el estudio LLC M1 se evaluó a 468 pacientes que habían recibido al menos cuatro ciclos del tratamiento de primera opción con quimioinmunoterapia estándar para la LLC. Como tratamiento de primera opción, la mayoría de los pacientes (alrededor de 60%) recibieron la combinación de rituximab (Rituxan, Genentech) y bendamustina (Treanda, Teva Pharmaceutics) o rituximab y quimioterapia con fludarabina y ciclofosfamida.

La mayoría de los pacientes (373 de 468, 79,7%) fueron excluidos del tratamiento de mantenimiento, principalmente porque tenían enfermedad residual mínima negativa, o un bajo riesgo de recaídas o de progresión de la enfermedad.

A fin de tomarse en cuenta para el tratamiento de mantenimiento, era necesario que los pacientes hubiesen tenido una respuesta al tratamiento de primera opción, pero alto riesgo para progresiñon, definido como una elevada enfermedad residual mínima ≥10-2. Los pacientes con enfermedad residual mínima intermedia (≥10-4 a <10-2) también debían tener al inicio expresión del gen IGHV no mutado o la mutación del(17p) o de TP53.

De los 89 pacientes que cumplieron los criterios, 60 fueron distribuidos en forma aleatoria a mantenimiento con lenalidomida y 29 a placebo. Se inició la lenalidomida de mantenimiento a una dosis de 5 mg al día de un ciclo de 28 días. Las dosis de lenalidomida aumentaron durante los ciclos subsiguientes  (10 mg, 15 mg, 20 mg y 25 mg) hasta alcanzar la negatividad para enfermedad residual mínima. Después de 18 ciclos, todos los pacientes que tenían enfermedad residual mínima positiva continuaron recibiendo lenalidomida a dosis de 25 mg hasta la progresión. Los pacientes del grupo con placebo recibieron placebo equiparable.

"Con base en los resultados provisionales, la junta de seguridad de vigilancia de datos consideró estos resultados significativos, robustos y fiables a favor de la lenalidomida y recomendó el desenmascaramiento del estudio", dijo la Dra. Fink.

"El estudio se suspendió, no se permitió ningún cruzamiento y se observó a los pacientes después del desenmascaramiento del estudio", dijo la Dra. Fink a Medscape Noticias Médicas.

Resultados del estudio

Los 89 pacientes distribuidos en forma aleatoria tenían una mediana de edad de 64 años y eran relativamente aptos, con una mediana de puntuación de evaluación de la enfermedad acumulada de 2. De los pacientes distribuidos en forma aleatoria, 87% alcanzaron una respuesta parcial y 9% lograron respuesta completa.

Los pacientes con mantenimiento mediante lenalidomida recibieron una mediana de 11,1 ciclos (rango: 0,4 - 40,5) y los que estaban con placebo recibieron una mediana de 8,3 ciclos.

La Dra. Fink informó que el tratamiento de mantenimiento se suspendió en menos pacientes con lenalidomida que con placebo (42,9% frente a 72,4%). Un mayor número de pacientes con lenalidomida la suspendieron a causa de los efectos adversos (32,1% frente a 20,7%). Sin embargo, las tasas de suspensión a causa de progresión de la enfermedad fueron significativamente más altas para los pacientes con placebo que con lenalidomida (44,8% frente a 7,1%).

Se presentaron tres fallecimientos: uno en el grupo con lenalidomida (leucemia linfoblástica aguda) y dos en el grupo con placebo (leucoencefalopatía multifocal progresiva, síndrome de Richter). La Dra. Fink también hizo notar las bajas tasas de complicaciones tromboembólicas venosas a causa del empleo de ácido acetilsalicílico a dosis bajas o el tratamiento anticoagulante.

Tras una mediana de seguimiento de 17,7 meses, la sobrevida mediana fue significativamente más prolongada para los pacientes que recibieron mantenimiento con lenalidomida, la cual no se alcanzó, en comparación con 13,3 meses para los que recibieron placebo. Los pacientes que recibieron placebo con lenalidomida tuvieron un hazard ratio de 0,148 y tuvieron una reducción de más de 80% en el riesgo de progresión de la enfermedad, señaló la Dra. Fink.

El mantenimiento con lenalidomida proporcionó una sobrevida libre de progresión de la enfermedad (SLP) estadísticamente significativa más prolongada en pacientes con enfermedad residual mínima alta o intermedia en la distribución aleatoria. La Dra. Fink informó que para el mantenimiento con lenalidomida, la mediana de sobrevida libre de progresión fue 32,3 meses en pacientes con alto riesgo (frente a 3,7 meses para placebo) y no se alcanzó en los pacientes con enfermedad residual mínima intermedia (frente a 19,4 meses para placebo). Sin embargo, la sobrevida global no fue diferente en los dos grupos del estudio.

Resultados clínicamente significativos

La Dra. Fink explicó a Medscape Noticias Médicas que para los pacientes con un pronóstico desfavorable los resultados de este estudio indican que el enfoque terapéutico cambiante, en vez de intensificar el tratamiento, puede conducir a mejores resultados. Sin embargo, expresó incertidumbre con respecto a si el mantenimiento con lenalidomida será el nuevo estándar de tratamiento.

En la actualidad, los pacientes reciben quimioinmunoterapia y ningún tratamiento de mantenimiento, explicó. También dijo que, desde que se inició el estudio se han aprobado varios compuestos de acción molecular específica para los pacientes con LLC. Las Dras. Fink y Khan puntualizaron que entre 2014 y 2016 se ha autorizado ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics), idelasib (Zydelig, Gilead Sciences), venetoclax (Venclexta, AbbVie/Genentech) y obinutuzumab (Gazyva, Genentech) para los pacientes con LLC.

"Con la aprobación de los nuevos fármacos, se está utilizando la quimioinmunoterapia con menos frecuencia que el tratamiento de primera línea", dijo la Dra. Kahn a Medscape Noticias Médicas. Explicó que en la práctica actual a los pacientes cuya enfermedad avanza con un tratamiento, se les ofrece otro. Sin embargo, dijo, el esquema FCR [fludarabina/citarabina/rituximab] sigue siendo el estándar de tratamiento para los pacientes jóvenes y aptos, con buen pronóstico para la enfermedad".

"En la actualidad es difícil saber cómo podría cambiar el estándar de tratamiento con estos nuevos compuestos sin quimioinmunoterapia", admitió la Dra. Fink.

Señaló que se está realizando un estudio extenso (CLL 13) para abordar esta cuestión. En tres grupos de este estudio de cuatro grupos, se evaluarán las terapias sin quimioinmunoterapia y se compararán cada una de ellas con quimioinmunoterapia (rituximab en combinación con bendamustina o fludarabina/citarabina).

La Dra. Khan añadió que ALLIANCE también está realizando un estudio similar  (ensayo de tres grupos) en que se está comparando ibrutinib, ibrutinib/rituximab y bendamustina/rituximab para determinar la mejor estrategia de primera línea.

"Resultados del análisis de estos estudios determinarán si se va a modificar el paradigma del tratamiento actual", dijo la Dra. Fink a Medscape Noticias Médicas.

La Dra. Khan también explicó que si bien algunos de los nuevos tratamientos se administran por tiempo indefinido, pocos pacientes logran una respuesta completa. "Pero los que lo hacen pueden ser evaluables para estudios futuros, a fin de determinar cuándo se puede suspender el tratamiento, de una manera muy parecida a lo que ocurre en la leucemia mieloide crónica", dijo.

La Dra. Fink declaró recibir apoyos económicos para viáticos o investigación u honorarios de Mundipharma, Roche, Celgene y AbbVie. La declaración de conflictos de interés de los coautores se enumera en el resumen.

Comentario

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