PRECISION: Celecoxib es similar a ibuprofeno y naproxeno en relación con el riesgo CV

Patrice Wendling

Conflictos de interés

2 de diciembre de 2016

NUEVA ORLEANS, ESTADOS UNIDOS.  Un estudio por mucho tiempo esperado indica que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), celecoxib, tiene efectos adversos cardiovasculares similares a los de naproxeno e ibuprofeno en pacientes con artritis, con más riesgo de enfermedad cardiovascular, pero es improbable que esta sea la última palabra, dadas las interrogantes en torno a la interpretación de los datos. [1]

Celecoxib alcanzó la no inferioridad para el criterio de valoración principal CV  ―la variable compuesta de la APTC (Colaboración de Ensayistas en Antiplaquetarios) consistente en muertes por causas cardiovasculares y hemorrágicas, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal― para las poblaciones analizadas por intención de tratar (ITT) y con tratamiento.

Ibuprofeno también apenas cumplió los criterios de no inferioridad en relación con naproxeno (p = 0,025).

Sin embargo, los pacientes distribuidos de manera aleatoria para recibir celecoxib tuvieron significativamente menos complicaciones digestivas que el fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) no selectivo, y menos complicaciones renales que naproxeno en el estudio PRECISION (Evaluación aleatorizada prospectiva de tolerabilidad integrada de celecoxib frente a ibuprofeno o naproxeno).

Dr. Steven Nissen

"Después de la retirada de rofecoxib [Vioxx, Merck] todos pensaban que sabían la respuesta; que los inhibidores de la COX-2 tienen un perfil cardiovascular desfavorable. No descubrimos esto, y ese tipo de estudio una vez más nos enseña que si saltamos a conclusiones sobre esto, basándonos en consideraciones mecanicistas, a menudo tomamos muy malas decisiones", expresó el investigador principal, el Dr. Steven Nissen (Clínica de Cleveland, Ohio, Estados Unidos) en una conferencia de prensa en el congreso de la American Heart Association (AHA) 2016, donde se presentaron formalmente los datos que se publicaron simultáneamente en New England Journal of Medicine.

El Dr. Clyde Yancy (Universidad del Noroeste, Chicago, IL) manifestó a Medscape, que los datos de no inferioridad "tranquilizan", pero como especialista en ensayos clínicos expresó inquietudes en torno a las dosis de tratamiento, una tasa de suspensión de tratamiento de 68,8% y una pérdida de seguimiento en 27,4% de pacientes, lo cual "parece incluso ser superior al umbral que cumpliría los requisitos como una serie de datos aceptable.

"Hemos realizado un buen trabajo en el seguimiento a través de una interrogante todavía existente, pero no creo que esto necesariamente modifique nuestra conducta", señaló. "En realidad es demasiado tarde".

La Dra. Roxana Mehran (Centro Médico Mount Sinai, Nueva York, Estados Unidos) dijo a Medscapeque en general el estudio incluyó a pacientes con bajo riesgo, según se puso de evidencia por su desenlace a largo plazo, y que la falta de certeza sobre los cruzamientos en el cumplimiento y los esquemas de dosis diferentes hacen que las conclusiones sean menos precisas de lo que se necesitaría.

Añadió: "Me temo que si bien se demostró la no inferioridad, todavía no estoy segura de que tengamos todas las respuestas para los pacientes con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que necesitan antiinflamatorios no esteroideos".
El Dr. Nissen reconoció durante una presentación formal que el estudio "no fue perfecto", y que las tasas de suspensión "fueron más altas de lo que nos gustaría, pero fueron similares en todos los grupos de tratamiento".

El estudio, diseñado después de la retirada mundial de rofecoxib en 2004, contó con la participación de 24.081 pacientes con artrosis (90%) o artritis reumatoide con enfermedad cardiovascular documentada, o un incremento en el riesgo, que precisaron aintiinflamatorios no esteroideos durante un mínimo de seis meses. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para recibir celecoxib en dosis de 100 mg cada 12 horas, ibuprofeno en dosis de 600 mg cada ocho horas, o naproxeno en dosis de 375 cada 12 horas, con la opción a aumentar el tratamiento por síntomas persistentes. Todos los pacientes también recibieron esomeprazol en dosis de 20 a 40 mg para la prevención gástrica. Alrededor de 45% de los pacientes comunicó la utilización previa de ácido acetilsalicílico.

Tras una media de seguimiento de 34,1 meses, el criterio principal de valoración primario de APTC ocurrió en 188 pacientes que recibieron celecoxib, 201 pacientes que recibieron naproxeno y 218 pacientes que recibieron ibuprofeno en el análisis por intención de tratar, y en 134, 144 y 155 pacientes, respectivamente, en el análisis de pacientes con tratamiento.

Análisis de no inferioridad para el criterio principal de valoración de la APTC

Grupo

HR (IC 95%)

p

Intención de tratar    
Celecoxib frente a ibuprofeno 0,85 (0,70-1,04) < 0,001
Celecoxib frente a naproxeno 0,93 (0,76-1,12 < 0,001
Ibuprofeno frente a naproxeno 1,08 (0,90-1,31) < 0,02
En tratamiento    
Celecoxib frente a ibuprofeno 0,81 (0,65-1,02) < 0,001
Celecoxib frente a naproxeno 0,90 (0,71-1,15) < 0,001
Ibuprofeno frente a naproxeno 1,12 (0,89-1,4) < 0,025

HR: Hazard ratio; APTC: Colaboración de Ensayistas en Antiplaquetarios

Análisis del criterio secundario de valoración

Los análisis exploradores de los criterios secundarios de valoración, que no se ajustaron con respecto a multiplicidad, demostraron que el tiempo transcurrido hasta la presentación de un efecto adverso cardiovascular importante fue 15% más alto con ibuprofeno que con celecoxib en el grupo con análisis por intención de tratar , pero no alcanzó la significación estadística (p = 0,06).

La muerte por causas cardiovasculares fue más baja con celecoxib, en tanto que la mortalidad por todas las causas fue 25% más alta con naproxeno que con celecoxib, lo que quedó exactamente en el límite de la significación (p = 0,052).

En comparación con celecoxib, las causas principales de efectos adversos digestivos importantes fueron 54% más altas con ibuprofeno y 41% más altas con naproxeno que con celecoxib en el grupo con análisis por intención de tratar (p = 0,002; p = 0,01) y al menos el doble de altas para ibuprofeno y naproxeno en el grupo en tratamiento.

Es sorprendente que el tiempo transcurrido hasta la aparición de efectos adversos renales fuera de 64% con ibuprofeno en el análisis por intención de tratar, y en el análisis en tratamiento, tanto ibuprofeno como naproxeno tuvieron tasas de efectos adversos más altas que celecoxib, y se observó una separación relativamente temprana de las curvas.

Considerados en conjunto, "estos hallazgos cuestionan el punto de vista generalizado de que el naproxeno proporciona más tolerabilidad cardiovascular", dijo Nissen.

En encargado del debate formal en torno al estudio, Dr. Elliott Antman (Universidad Harvard, Boston, Estados Unidos), señaló que los efectos antiplaquetarios del ácido acetilsalicílico pueden inhibirse mediante un antiinflamatorio no esteroideo que interfiera, como naproxeno e ibuprofeno, pero no mediante celecoxib, el cual podría sistemáticamente sesgar los resultados a favor de celecoxib, e influir en la interpretación de la toxicidad digestiva a causa de la aparición y tipificación de úlceras, que es influida por la coadministración de ácido acetilsalicílico.

"Lo que hemos aprendido es que las características cardiovasculares de los tres sistemas farmacológicos evaluados aquí fueron aproximadamente iguales, aunque en una población con muy bajo riesgo, pero persiste nuestra interrogante original de qué hacemos en pacientes con cardiopatía documentada, quienes realmente tienen mucho más alto riesgo que los pacientes de este estudio", dijo Antman.

El ex presidente inmediato de la American Heart Association, Dr. Mark Creager (Centro Cardiológico y Vascular en el Centro Médico de Dartmouth-Hitchcock, Líbano, NH) dijo a Medscape que la principal interrogante que afrontan los cardiólogos al tratar a pacientes con enfermedades cardiovasculares es el empleo concomitante de antiinflamatorios no esteroideos, pero señaló que sólo cerca de 25% de los pacientes en el estudio tenía enfermedades cardiovasculares documentadas. "Así que realmente no creo que tengamos esta respuesta; por consiguiente, la posición que expresamos previamente en una declaración de la American Heart Association en 2007, es que si se necesitan antiinflamatorios no esteroides, se deben utilizar a la dosis más baja posible durante el menor tiempo posible para reducir el riesgo de efectos adversos cardiovasculares".

En una iniciativa atípica, una revista científica de la competencia, Circulation, presentó su postura con un comentario editorial [2] en el cual el Dr. Garret FitzGerald (Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Filadelfia, Estados Unidos) comentó: "Hay tantos problemas con la interpretación del estudio PRECISION, que no logra aportar información para el ejercicio clínico. En consecuencia, pese al reclutamiento de más de 24.000 pacientes y más de un decenio de estudio, no estamos más cerca de poder asesorar a millones de pacientes con dolor artrítico crónico, en relación con la eficacia relativa y la tolerabilidad y los tratamientos de que disponen".

Hizo eco al señalamiento de Antman de utilizar un enfoque de medicina de precisión en estos pacientes, y exhortó a estudios de genotipificación profundos para identificar factores que predisponen al beneficio y al riesgo a un nivel individual, y con ello "dar más precisión al empleo de los antiinflamatorios no esteroideos".

El estudio fue financiado por Pfizer. Nissen informó dar asesoría a muchas compañías farmacéuticas, así como recibir apoyos económicos para investigación de Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Cerenis, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Novo Nordisk, Medtronic, el Medicines Company y Pfizer. Los conflictos de interés económico pertinente de los coautores se enumeran en la página web de la revista .  FitzGerald informó prestar sus servicios como consultor a Pfizer. Creager informó no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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