MILANO PILOT finaliza la promesa de la ApoA-1 infusible para la cardiopatía isquémica

Patrice Wendling

Conflictos de interés

28 de noviembre de 2016

NUEVA ORLEANS, Estados Unidos. Un estudio clínico de última hora, presentado en el congreso de la American Heart Association 2016 ha quebrantado el entusiasmo inicial por la apoliproteína A-1 recombinante (apoA-1) Milano, en tanto que otro, ApoA-1 Event Reducing in Ischemic Syndromes-1 (AEGIS-1; Reducción de eventos en los síndromes isquémicos con apoA-1), enmendó las esperanzas para la apoA-1 humana reconstituida CSL112 (CSL Behring) después de un inicio difícil con una formulación previa.

Los datos finales del estudio MILANO-PILOT [1] no pudieron confirmar los resultados de un estudio de 2003 que demostró que las infusiones semanales de apoA-1 Milano, una versión recombinante de HDL, producía regresión importante de la ateroesclerosis coronaria en la ecografía intravascular en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA).

Dr. Stephen Nicholls

En el presente estudio, la mediana de cambio en el criterio principal de valoración consistente en porcentaje de volumen de ateroma fue –0,5% después de cinco infusiones de MDCO-216 (The Medicines Company), como se le conoce a este compuesto, y –0,8% con placebo (p = 0,10), informó el codirector del estudio, el Dr. Stepehn Nicholls (Universidad de Gales del Sur, Sídney, Australia).

El coordinador del debate, el Dr. Daniel Rader (Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Estados Unidos), dijo que escribió un editorial efusivo sobre los datos de 2003 en su momento, de manera que "es apropiado que esté aquí básicamente anunciando su fin".

The Medicines Company anunció recientemente que está suspendiendo el desarrollo de MDCO-216, pero Rader dijo que todavía hay productos de apoA-1 sin mutación en proceso de desarrollo que difieren en estructura y función a apoA-1 Milano.

"Desde luego, no tenemos idea de si van a resultar útiles, pero señalaría que el fracaso de apoA-1 Milano en este estudio con ecografía intravascular no necesariamente debería eliminar los intentos adicionales por desarrollar apoA-1 sin mutación y evaluar en última instancia su capacidad para reducir las complicaciones cardiovasculares".

En sus comentarios a Medscape, el presidente previo de la AHA, el Dr. Robert Eckel (Escuela de Medicina de la Universidad de Colorado, Denver, Estados Unidos), afirmó: "Diría que apoA-1 Milano se quedó en el pasado y que apoA-1 normal reconstituido sin mutación está en el presente, y creo los estudios deberían continuar".

"Si fuese un paciente o refiriese a un paciente para tal estudio tendría que demostrar que esto es simple, que el grado de compromiso que se está haciendo en esta investigación científica es mínimo y que a este momento no se ha demostrado ningún daño".

Estudio AEGIS-1

El estudio de fase 2b de rango de dosis AEGIS-1, que también fue publicado en versión electrónica en Circulation [2] , cumplió su criterio principal de valoración (tolerabilidad) para CSL112; una apoA-1 humana reconstituida con fosfatidilcolina y estabilizada con sacarosa.

Una versión previa, CSL111, mostró evidencia de que reduce el tamaño de ateroma coronario, pero a dosis altas produjo un incremento en las enzimas hepáticas. También se ha observado lesión renal aguda con otros compuestos que se administran mediante infusión con concentraciones muy altas de sacarosa.

CSL112 contiene bajas concentraciones de estos dos excipientes y está concebido para aumentar la capacidad de salida del colesterol, el primer paso en el transporte de colesterol inverso, dijo el copresidente del estudio, el Dr. C: Michael Gibson (Centro Médico Beth Israel Deacones, Boston, Estados Unidos). Al intensificar la capacidad de salida del colesterol se considera que CSL112 puede estabilizar lesiones adicionales con riesgo de ruptura, reduciendo de esta manera la tasa de complicaciones recurrentes después de un infarto de miocardio.

Dr. C. Michael Gibson

Los investigadores asignaron de manera aleatoria a 1258 pacientes con síndrome coronario agudo para que recibieran cuatro infusiones semanales consecutivas de CSL112 a dosis bajas (2 g) o altas (6 g) o placebo, además del tratamiento médico estándar.

El criterio principal de valoración combinado consistió en la presentación de un efecto adverso hepático (un incremento en alanina aminotransferasa (ALT) de >3 tantos el límite superior normal [LSN] o un cambio en la bilirrubina total de >2 tantos el LSN) o un efecto adverso renal (un incremento en la creatinina sérica de > 1,5 veces el valor inicial o una nueva necesidad de tratamiento de reemplazo renal). La alteración renal leve se presentó en 680 de los 1258 pacientes.

No hubo efectos adversos hepáticos con placebo en comparación con cuatro efectos adversos en pacientes con la dosis baja de CSL112 (p = 0,12) y dos efectos adversos con la dosis alta de CSL112 (p = 0,50), lo cual estuvo dentro del margen de no inferioridad de 4%, definido por el protocolo.

Se presentó un efecto adverso renal en el grupo con placebo frente a ninguno en el grupo con dosis baja de CSL112 (p = 0,50) y tres con la dosis alta de CSL112 (p = 0,62), lo cual estuvo dentro del margen de no inferioridad de 5%.

En el análisis exploratorio preespecificado, el criterio de valoración compuesto por eventos cardiovasculares adversos graves y muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular, ocurrió hasta el día 112 en 4,3% de los controles frente a 4,5% de los pacientes con dosis baja de CSL112 (hazard ratio, HR: 0,60; IC 95%: 0,26 - 1,37) y 6,6% de los pacientes con dosis alta de CSL112 (HR: 0,66; IC 95%: 0,30 - 1,46 frente a placebo).

CSL112 también incrementó, en una forma dependiente de la dosis, la capacidad de eflujo del colesterol total y la capacidad de eflujo del colesterol dependiente de ABCA1, que se enfocó específicamente en la habilidad de las partículas en su relación con la placa, y aumento de las concentraciones de apoA-1 y del c–HDL, dijo Gibson.

El encargado de coordinar el debate, el Dr. Philip Barter (Universidad de Nueva Gales del Sur, Sídney, Australia), dijo: "Lo que este ensayo ha demostrado es que dentro de los límites de este estudio, CSL112 es tolerable".

Añadió que el bajo número de participantes y de complicaciones imposibilita llegar a alguna conclusión significativa en relación con las variables de complicaciones clínicas y exhortó a los patrocinadores a brindar apoyo para un estudio mucho más extenso, adecuadamente potenciado.

Los resultados respaldan la planificación para la fase 3, y se están recabando datos adicionales de un estudio de fase 2 en curso, en pacientes con infarto de miocardio con alteración renal moderada, refirió el patrocinador del estudio - CSL Behring - en un comunicado de prensa.

El Dr. Eckel dijo a Medscape: "Creo que los datos que presentó Gibson son alentadores y se relacionan con una interrogante que aún no tiene respuesta: ¿Podemos obtener apoA-1 reconstituida con fosfolípido y aplicarla mediante una infusión satisfactoria sin que resulte demasiado costosa?"

MILANO-PILOT fue financiado por The Medicines Company. Nicholls refiere brindar consultorías a AstraZeneca, Amgen, Anthera, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eli Lilly, Esperion, Merck, Takeda, Roche, Kowa, LipoScience, Novartis, y Sanofi-Regeneron y realizar estudios clínicos para Amgen, Anthera, AstraZeneca, Eli Lilly, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, InfraReDx, Roche, Sanofi-Regeneron y LipoScience. AEGIS-1 fue patrocinado por CSL Behring. Gibson informa consultorías para Amarin Pharma, Instituto de Investigación, Fundación para Investigación Cardiovascular CSL Behring, Ely Lilly, Gilead, Novo Nordisk, Pfizer, Pharma Mar, Roche Diagnostics, St Francis Hospital, St Jude Medical, The Medicines Company y WebMD, y tuvo financiación para investigación de parte de Angel Medical, Bayer, CSL, Ikara, Janssen Pharmaceuticals, Johnson & Johnson, Portola, Pharmaceuticals, Stealth Peptides y St. Jude Medical. Los conflictos de interés de los coautores se enumeran en el artículo.

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