Efectos adversos menos conocidos de los opioides

Dra. Gayle Nicholas Scott, PharmD

Conflictos de interés

7 de julio de 2016

Pregunta:

¿Cuáles son los efectos adversos menos conocidos de los opioides que la FDA ha añadido recientemente a la ficha técnica?

 

 
Responde la Dra. Gayle Nicholas Scott, doctora en farmacia
Profesora de la Eastern Virginia Medical School, en Norfolk, Virginia

Los opiáceos y opioides se utilizan habitualmente para tratar el dolor agudo y crónico a pesar de que la escasa evidencia científica de la efectividad del tratamiento opiáceo a largo plazo para aliviar el dolor crónico o para mejorar la función. [1] La prescripción frecuente de opioides para uso crónico ha generado preocupación por el aumento del riesgo de efectos perjudiciales graves, como sobredosis, uso excesivo y adicción. Por esta razón, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos han publicado la guía CDC Guidelines for Prescribing Opioids for Chronic Pain. [2]

Algunos de los efectos adversos asociados con frecuencia al tratamiento con opioides son depresión del sistema nervioso central, hipotensión, depresión respiratoria, estreñimiento, náuseas y prurito. La FDA de Estados Unidos ha introducido recientemente cambios en la ficha técnica para incluir varios de los efectos menos conocidos, como síndrome serotoninérgico, inhibición de las glándulas suprarrenales y disminución de la concentración de hormonas sexuales. [3]

Síndrome serotoninérgico. Este síndrome está causado por un exceso de serotonina en las sinapsis. Se cree que el mecanismo por el que los opioides causan el síndrome serotoninérgico es una inhibición débil de la recaptura de serotonina y/o una inhibición de las neuronas liberadoras de ácido gammaminobutírico (GABAérgicas) inhibidoras. Esto produce retención de serotonina en las sinapsis y/o liberación anterógrada de más serotonina por las neuronas serotoninérgicas. [4] Los opioides sintéticos piperidínicos (fentanilo, metadona, meperidina, propoxifeno, dextrometorfano y tramadol) son fármacos que incrementan los niveles de serotonina, al ser inhibidores de la recaptura. Los agonistas opiodes derivados del fenantreno (oxicodona, hidromorfona, oximorfona y buprenorfina) no son inhibidores de la recaptura de serotonina sino que actúan mediante un mecanismo desconocido para aumentar la serotonina. [4]

Las sobredosis de fármacos serotoninérgicos o las interacciones farmacológicas pueden aumentar la concentración de serotonina y pueden causar un síndrome serotoninérgico (Ver tabla). El fentanilo es el opiáceo que con más frecuencia se asocia a síndrome serotoninérgico, seguido por la oxicodona y la metadona. [3,5]

Clase farmacológica Ejemplos
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) Paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram
Inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina (ISRSN) Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran
Antidepresivos tricíclicos (ADT) Amitriptilina, desipramina, clomipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, doxepina, trimipramina
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) Isocarboxacida, fenelzina, selegilina, tranilcipromina
Otros psicofármacos Amoxapina, maprotilina, nefazodona, trazodona, buspirona, vilazodona, mirtazapina, litio
Fármacos para la migraña Almotriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán, zolmitriptán
Antieméticos Ondansetrón, granisetrón, dolasetrón, palonosetrón
Otros Dextrometorfano, linezolid, ciclobenzaprina, azul de metileno, hipérico (hierba de San Juan), triptófano

Datos de la FDA de Estados Unidos. [3]

Los síntomas característicos del síndrome serotoninérgico incluyen: alteración del estado mental, hiperactividad autónoma y excitabilidad neuromuscular. [6] Las manifestaciones clínicas incluyen: ansiedad, agitación, confusión, hipomanía, alucinaciones visuales, inquietud, confusión, coma, hipertensión/hipotensión, taquicardia, taquipnea, diarrea, midriasis, sudor, hipertermia, rigidez muscular, temblores, nistagmo, mioclonía, mioclonía ocular, hiperrreflexia, ataxia y trismo. [4]

Aunque los síntomas del síndrome serotoninérgico son reversibles si se identifican y se tratan oportunamente, el diagnóstico de síndrome serotoninérgico en el contexto del uso de opiáceos y opioides puede ser difícil, porque algunos síntomas de la toxicidad por opioides y de la abstinencia de opioides son parecidos a los síntomas del exceso de serotonina. [4] En los centros sanitarios de larga estancia en los que son relativamente frecuentes el dolor y la depresión y con ello el tratamiento concomitante de medicamentos opioides con antidepresivos serotoninérgicos, debe extremarse la concienciación por el síndrome serotoninérgico para dar un tratamiento oportuno. [7]

Los cálculos de la incidencia de síndrome serotoninérgico asociado a opioides están basados en la notificación de casos a la base de datos del FDA Adverse Events Reporting System (FAERS) y en algunas revisiones retrospectivas.

Insuficiencia suprarrenal. Tanto los opioides exógenos como los endógenos pueden unirse a receptores opioides hipotálamicos. [8] Por extensión, los opioides pueden alterar también las concentraciones hormonales. Varios estudios de casos clínicos sobre uso crónico de opioides describen síntomas de insuficiencia suprarrenal y de disminución de la concentración de cortisol, que es el indicador más representativo de la insuficiencia suprarrenal. [8-12] La suspensión y el reinicio del uso de opioides produce una mejoría con una recaída posterior de la concentración de cortisol y de los síntomas. Se han descrito casos de hipercalcemia provocada por insuficiencia suprarrenal por opioides. [10]

Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia suprarrenal incluyen náuseas, vómitos, anorexia, cansancio, debilidad, mareo e hipotensión. [3]

En la base de datos de FAERS, la FDA identificó 37 casos de insuficiencia suprarrenal relacionada con opioides. Los más frecuentes fueron fentanilo, oxicodona, buprenorfina o buprenorfina/naloxona, hidromorfona y tramadol. La mayoría de los casos aparecieron después de al menos 1 mes de tratamiento. Varios pacientes mejoraron con tratamiento corticoide y modificación o interrupción del tratamiento con opiáceo. [3]

Los hallazgos en estudios pequeños en adictos a la heroína y en pacientes con dolor crónico indican que los efectos en las hormonas suprarrenales son más pronunciados con tratamiento opiáceo intravenoso o intradural. [8]

Disminución de las hormonas sexuales. Los opioides inhiben a la hormona liberadora de gonadotropinas en el hipotálamo y esto disminuye la liberación de hormonas hipofisarias, como la hormona luteinizante y la hormona folículo estimulante, que a su vez provoca un descenso de la producción de hormonas sexuales (p.ej., testosterona, estrógeno). [8]

Los síntomas de la disminución de la concentración de hormonas sexuales son descenso de la libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea y esterilidad.

El hipogonadismo puede ser un efecto de clase de los opioides, aunque ningún opiáceo destaca como causa más frecuente. El conocimiento del hipogonadismo provocado por opioides procede en su mayoría de estudios descriptivos de prevalencia y de series de casos clínicos. [3,13,14] Por tanto, es difícil establecer una relación definitiva entre opioides y disminución de la concentración de hormonas sexuales, pero el número de casos descriptivos ha llevado a la FDA de Estados Unidos a solicitar información respecto a estos síntomas en la sección de reacciones adversas de las monografías sobre fármacos opioides. [3] Algunos datos indican que los pacientes tratados con opioides de acción prolongada tienen una prevalencia más alta de hipogonadismo, pero esta observación puede estar sesgada por el hecho de que la dosis de opioides de acción corta suele ser más baja. [14]

Actualización de la ficha técnica

La FDA ha actualizado la ficha técnica de todos los fármacos opioides para incluir una advertencia sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico en las secciones de interacciones farmacológicas y reacciones adversas, sobre el riesgo de insuficiencia suprarrenal en la sección de avisos y precauciones, y sobre la disminución de la concentración de hormonas sexuales en la sección de reacciones adversas.

La evidencia científica es más sólida para el síndrome serotoninérgico que para las alteraciones hormonales, pero ambas justifican la preocupación y una atención especial. En el caso de los desequilibrios hormonales, puede estar indicado realizar análisis hormonales de seguimiento y tratamiento sustitutivo con corticoide [3]

Es necesario seguir investigando para definir la relevancia y la prevalencia de estos efectos adversos menos conocidos.

Los profesionales sanitarios deben mantenerse alertas ante el síndrome serotoninérgico y las alteraciones hormonales en los pacientes tratados con opioides.

Agradecimiento: la Dra. Scott agradece la ayuda para la investigación y la redacción del artículo a Jacob Buck, aspirante a Dr. en farmacia, 2016, por la Virginia Commomwealth University School of Pharmacy.

Comentario

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