¿'Nueva era' en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 con la presentación del estudio LEADER?

Miriam E Tucker

Conflictos de interés

1 de julio de 2016

NUEVA ORLEANS. Los detalles del estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results—A Long Term Evaluation) sobre el fármaco antihiperglucémico liraglutida, que demuestran que redujo significativamente las tasas de complicaciones cardiovasculares graves en pacientes con diabetes de tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, fueron comunicados hoy día.

El estudio es el segundo de los estudios sobre tolerabilidad cardiovascular exigidos por la FDA de Estados Unidos sobre un fármaco antidiabético para demostrar una ventaja cardiovascular, más que sólo la falta de daño, añadido al tratamiento estándar de los pacientes con diabetes de tipo 2 con alto riesgo cardiovascular después del estudio EMPA-REG y el primero con un fármaco de la clase de los agonistas de receptor de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1). Los resultados de un estudio previo con otro agonista de GLP-1, ELIXA, fueron neutrales.

Los expertos aquí dijeron que LEADER y EMPA-REG pueden ahora comenzar a modificar el panorama del tratamiento de la diabetes, lo que brinda a los médicos una opción más clara al decidir cuál fármaco utilizar como segunda opción después de la metformina en la diabetes de tipo 2.

Los resultados del estudio internacional multicéntrico fueron presentados el 13 de junio de 2016 aquí en el congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2016 y fueron publicados en versión electrónica simultáneamente en el New England Journal of Medicine, por el Dr. Steven P. Marso, del Centro Médico de la Universidad del Suroeste de Texas, Dallas, y sus colaboradores.

LEADER comenzó en el 2010 y en él se efectuó seguimiento a 9340 adultos diabéticos con alto riesgo durante 3,5 a 5 años, quienes fueron asignados de manera aleatoria para recibir una inyección subcutánea de liraglutida 1,8 mg una vez al día (o la dosis máxima tolerada) o placebo, junto con el tratamiento estándar.

El criterio principal de valoración fue la primera presentación de los tres componentes de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE): muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal o accidente cerebrovascular no mortal.

El grado de reducción del riesgo para eventos cardiovasculares adversos graves fue de 13% (ocurriendo en 608 de 4668 pacientes que recibieron liraglutida) frente a 14,9% (en 694 de 4672 que recibieron placebo) (p = 0,01 para la superioridad), incluida una tasa 22% más baja de muerte por causas cardiovasculares (4,7 frente a 6,0%; p = 0,007), comunicó el Dr. Marso en una conferencia de prensa que tuvo lugar en el congreso de la ADA por anticipado a un simposio especial de dos horas dedicado a los hallazgos.

El número de pacientes que necesitarían tratarse para evitar una complicación en 3 años fue 66 para la variable combinada de eventos cardiovasculares adversos graves y 98 para la muerte por cualquier causa.

La liraglutida también redujo la HbA1c, el peso corporal y la hipoglucemia, y sus efectos adversos fueron similares a los que se han observado en estudios previos, siendo los más frecuentes los efectos adversos digestivos y la taquicardia.

Nuevos estudios informan la selección clínica del segundo fármaco para la diabetes de tipo 2

Siguiendo los pasos del beneficio cardiovascular observado con el inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa-2 (SGLT-2) empagliflozina en el estudio EMPA-REG, los hallazgos de LEADER tienen a los expertos hablando de una "nueva era" en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

Si bien la mayoría está de acuerdo en que la metformina sigue siendo el fármaco de primera opción de elección, los datos de este nuevo estudio de referencia están comenzando a informar mejor la selección clínica del segundo fármaco con base en las características adicionales a su acción antihiperglucemiante, dijeron los conferencistas durante la conferencia de prensa.

"En la diabetes de tipo 2, casi todos estamos de acuerdo en que en la mayoría de las circunstancias la metformina es el fármaco de elección", dijo el moderador de la conferencia, Dr. Robert H. Eckel, de la Universidad de Colorado, Denver, señalando que se han observado posibles ventajas cardiovasculares y también antineoplásicas adicionales con el fármaco.

Sin embargo, dijo, "Es interesante que en el estudio LEADER el beneficio en cuanto a la muerte de origen cardiovascular es muy similar a lo que hacen las estatinas. Creo que tras la validación podría potencialmente modificar el ejercicio clínico. Me gustaría ver el segundo y el tercer estudio para ambos [liraglutida y empagliflozina]. Hay que tener presente que hay 25 o 30 estudios sobre las estatinas que muestran beneficio", dijo el Dr. Eckel, quien no intervino en los estudios LEADER o EMPA-REG.

El investigador principal de LEADER, el Dr. John Buse, de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill, añadió: "Creo que esto modifica las charlas con los pacientes. Ahora, en vez de sólo decirles, le vamos a administrar este fármaco para controlar su hipoglucemia en la diabetes, podemos decir que este fármaco también tiene el potencial de modificar su riesgo de enfermedades cardiovasculares y muerte.

"No esperábamos que pudiésemos demostrar la eficacia cardiovascular", dijo en la conferencia de prensa.

Al pedirle un comentario, el Dr. Simon Heller, profesor de diabetes clínica, de la Universidad de Sheffield, en Reino Unido, dijo a Medscape Medical News: "Creo que ahora estamos en una era diferente. Las personas mueren por hipoglucemia, sea por insulina o por sulfonilureas. No debiéramos olvidar esto".

"Estos fármacos (liraglutida y empagliflozina) no producen hipoglucemia y tienen otros efectos que podrían ser útiles. Estoy absolutamente de acuerdo en que necesitamos confirmarlo con otros estudios, pero creo que definitivamente vamos a ver un cambio hacia tratamientos modernos".

Beneficios observados con los criterios de valoración cardiovasculares múltiples

El estudio LEADER contó con la participación de pacientes con diabetes de tipo 2 que tenían concentraciones de HbA1c de 7,0% o más. Los criterios de ingreso fueron 50 años de edad o más, enfermedades cardiovasculares documentadas o insuficiencia renal crónica o tener 60 o más años de edad y factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Dr. Robert H. Eckel en el podio; de izquierda a derecha, Dres. Simon Heller, John Buse, Steven P. Marso y Bernard Zinman

Los pacientes podían no haber recibido fármacos o estar recibiendo fármacos orales o insulina basal, pero ningún otro agonista de GLP-1 o inhibidores de DPP-4, pramlintida o insulina de acción rápida. Tanto en el grupo con tratamiento como con placebo, se utilizaron como objetivos de tratamiento las normas actuales de tratamiento para: HbA1c, presión arterial, lípidos e inhibidores de la función plaquetaria.

Los sujetos tuvieron una media de edad inicial de 64 años, diabetes de 13 años de duración y una HbA1c de 8,7 por ciento.

A los 36 meses después de la distribución aleatoria, las concentraciones de HbA1c fueron 0,40 puntos porcentuales más bajas en el grupo con liraglutida, una diferencia significativa (p < 0,001). El peso corporal también descendió 2,3 kg de manera significativa (p < 0,001).

En general, los resultados de cada uno de los componentes del criterio principal de valoración combinado de eventos cardiovasculares adversos graves favorecieron a la liraglutida, con una reducción significativa de 22% en la muerte cardiovascular (4,7% frente a 6,0%; p = 0,007), y una reducción no significativa de 12% en el infarto de miocardio no mortal (6,0% frente a 6,8%; p = 0,11) y una disminución de 11% en la tasa de accidente cerebrovascular no mortal (3,4% frente a 3,8%; p = 0,30).

También fueron significativas la reducción de 15% en la muerte por todas las causas (8,2% frente a 9,6%; p = 0,02) y la variable cardiovascular compuesta expandida que incluyó revascularización coronaria, angina de pecho inestable y hospitalización por insuficiencia cardiaca (20,3% frente a 22,7%; p = 0,005).

La hospitalización por insuficiencia cardiaca en sí fue 13% menos frecuente en el grupo con liraglutida (4,7% frente a 5,3%; p = 0,14). Aunque no fue estadísticamente significativo en términos del beneficio, la falta de algún indicio de preocupación relacionada a la insuficiencia cardiaca es digna de notar, dijo el Dr. Marso. "Ha habido mucho debate en el campo de las incretinas en relación a si fármacos como los inhibidores de SGLT2, los inhibidores de DPP-4 o los agonistas de receptor de GLP-1 son neutrales, riesgosos o beneficiosos para los pacientes con insuficiencia cardiaca".

Añadió: "Lo que es notable es la constancia en la reducción del riesgo relativo en todos los criterios de valoración cardiovascular principales que medimos en LEADER".

El criterio principal de valoración microvascular especificado de antemano en LEADER fue una combinación de los desenlaces de nefropatía y retinopatía, y la liraglutida tuvo una ventaja con respecto al placebo: el tiempo transcurrido hasta la primera complicación renal fue 22% más prolongado con liraglutida, una diferencia importante. Sin embargo, este último efecto impulsó el beneficio, ya que no hubo ninguna diferencia significativa en los episodios de retinopatía entre los dos grupos.

No hay indicios de más eventos adversos

En general se presentaron eventos adversos en dos tercios de los dos grupos con tratamiento que no fueron significativamente diferentes (p = 0,12). Se presentaron eventos adversos graves en 50% de los dos grupos y eventos adversos graves severos en un tercio de ambos (p = 0,51).

Los casos adjudicados de pancreatitis aguda se presentaron en 0,4% de los pacientes que recibieron liraglutida, en comparación con 0,5% con placebo (p = 0,44), hubo dos casos de pancreatitis crónica, ambos en el grupo con placebo.
Sin embargo, la litiasis biliar aguda fue más frecuente con liraglutida, 3,1% frente a 1,9% (p < 0,001).

La hipoglucemia fue más frecuente en el grupo con placebo, y en general hubo casos confirmados de cifras de glucemia inferiores a 56 mg/100 ml (43,7% con liraglutida frente a 45,6% con placebo; p < 0,001) y de hipoglucemia grave que precisó asistencia (2,4% frente a 3,3%; p = 0,016). El probable motivo de esto, dijo el Dr. Eckel, es que los pacientes con placebo pueden haberse tratado de manera más intensiva con insulina, para tratar de alcanzar las cifras objetivo de HbA1c.

Las neoplasias no fueron diferentes entre los grupos, a no ser por una reducción de 46% en el cáncer de próstata (0,9% frente a 1,6%) y una tasa más baja de leucemia (0,1% frente a 0,3%) en el grupo con liraglutida.

Hubo un incremento numérico en el número de casos de cáncer pancreático con liraglutida (13 frente a 5) para una tasa más alta de cáncer pancreático en el grupo con liraglutida (0,3% frente a 0,1%), pero se identificaron cuatro casos más en las imágenes en el grupo con placebo que no tuvo alteraciones patológicas para establecer el diagnóstico, de manera que los dos grupos no fueron significativamente diferentes, señaló el Dr. Buse.

Todo está cambiando moderadamente, pero en la dirección correcta

El Dr. Eckel dijo que los resultados de LEADER son del mismo orden que los de EMPA-REG.

"En EMPA-REG, muchos factores relacionados con el riesgo de enfermedad cardiovascular se modificaron de una manera moderada pero favorable. LEADER dio indicios de la misma clase de modificación. Como que todo está cambiando moderadamente en la dirección correcta".

Sin embargo, los investigadores de LEADER notaron algunas diferencias en los mecanismos de acción de los fármacos.

"El patrón de beneficios cardiovasculares asociados a la liraglutida en nuestro estudio parece ser diferente a lo observado con el inhibidor de SGLT-2 empagliflozina en el estudio EMPA-REG OUTCOME previamente dado a conocer".

El tiempo transcurrido hasta el beneficio surgió antes en EMPA-REG que en LEADER, señalan, y la variabilidad de la dirección y la magnitud de los efectos sobre los componentes del criterio principal de valoración combinado en ese estudio "contrastan con la uniformidad del efecto en el presente estudio".

Los beneficios observados en EMPA-REG "pueden vincularse más cercanamente a los cambios hemodinámicos, en tanto que en el presente estudio, los beneficios observados tal vez estén relacionados con el avance modificado de la vasculopatía aterosclerótica", concluyen.

El Dr. Marso informa apoyos económicos y honorarios personales de Novo Nordisk durante la realización del estudio y honorarios personales de Abbott Vascular y AstraZeneca fuera de la investigación realizada. Los conflictos de interés de los coautores se enumeran en la página web de la revista

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