NUEVA ORLEANS. La pioglitazona redujo a la mitad el avance a la diabetes en personas con resistencia a la insulina y antecedente de accidente cerebrovascular, según muestran nuevos datos del estudio IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke).
Los nuevos hallazgos del estudio de 5 años fueron presentados el 14 de junio por el Dr. Silvio E. Inzucchi, como parte de la sesión de resúmenes orales del presidente, aquí en el congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2016.
El hallazgo principal de IRIS ― que la pioglitazona redujo significativamente un 24% el riesgo de accidente cerebrovascular recidivante o de infarto de miocardio (IM) en personas con resistencia a la insulina sin diabetes franca, y un antecedente reciente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio ― fue presentado previamente en este año en el Congreso Internacional de Accidente Cerebrovascular (ISC) 2016 y publicado simultáneamente en el New England Journal of Medicine.
En el nuevo análisis, la progresión de la enfermedad a la diabetes ― un criterio de valoración secundario especificado de antemano del estudio IRIS ― ocurrió en un 3,8% de los 1939 individuos distribuidos de manera aleatoria para recibir 45 mg de pioglitazona/día, en comparación con un 7,7% de los 1937 que recibieron placebo, una reducción significativa del 52% en el tiempo transcurrido hasta el inicio de la diabetes (p < 0,0001).
La diferencia se debió principalmente a la reducción en los pacientes con mayor riesgo, tales como aquellos con prediabetes y grados máximos de resistencia a la insulina y síndrome metabólico.
El Dr. Inzucchi dijo a Medscapeque la prevención simultánea de diabetes y accidente cerebrovascular secundario en el estudio IRIS es "la primera vez que se ha demostrado en un estudio con un solo fármaco, aunque no necesariamente estén vinculados los dos trastornos".
Sin embargo, esta no es la primera vez que se ha demostrado que la pioglitazona disminuye el riesgo de diabetes de tipo 2, resaltó. En el 2011, el estudio ACT NOW (Actos Now for Prevention of Diabetes), demostró una reducción del 72% en la tasa de evolución de la alteración de la tolerancia a la glucosa hacia la diabetes de tipo 2. Y un análisis reciente de estos pacientes demostró que el efecto protector de la pioglitazona persiste por al menos un año después de que dejan de tomarla.
La pioglitazona también demostró previamente una ventaja cardiovascular en el estudio PROactive en el 2005, con una reducción significativa del 16% en la mortalidad, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, aunque no logró demostrar una reducción estadísticamente significativa en el criterio principal de valoración compuesto, consistente en los eventos cardiovasculares adversos graves (MACE).
En agosto de 2012, la Food and Drug Administration de Estados Unidos aprobó la primera versión genérica de pioglitazona.
En algunos estados de Estados Unidos, como Connecticut, tiene un costo inferior a 10 dólares al mes, aproximadamente 100 veces menos que algunos de los fármacos orales e inyectables más nuevos para tratar la diabetes de tipo 2, puntualizó el Dr. Inzucchi durante una conferencia de prensa que tuvo lugar para comentar los hallazgos durante el congreso de la ADA.
"La pioglitazona es el único fármaco oral para tratar la diabetes de tipo 2 que tiene efectos claros contra la aterosclerosis. ¿Se debería revalorar la utilidad de este medicamento genérico no costoso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2?", preguntó.
Asimismo, planteó: "¿Deberían los neurólogos considerar el rol potencial de la pioglitazona en la prevención secundaria del accidente cerebrovascular?"
El Dr. Ralph A. DeFronzo, profesor de medicina y jefe de la División de Diabetes en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, en San Antonio, y autor principal del estudio ACT NOW, considera que es el momento oportuno de volver a analizar la pioglitazona.
"IRIS fue muy impresionante…. Créanme, si una persona tiene un accidente cerebrovascular, debiera tomar este fármaco. Parecería que debiéramos modificar nuestro patrón de tratamiento del accidente cerebrovascular, dijo en una entrevista con Medscapedurante el congreso.
Y con relación a los nuevos datos de IRIS, el Dr. DeFronzo dijo: "Me parece que la pioglitazona, sobre todo a dosis más bajas, es un fármaco ideal para la prevención de la diabetes", añadiendo, "en lo personal, creo que es el segundo fármaco mejor para tratar a las personas con diabetes".
¿Pero superan los problemas de tolerabilidad el beneficio?
El uso de pioglitazona ha disminuido en los últimos años debido principalmente a los problemas en torno al riesgo de insuficiencia cardiaca bien fundamentado que se suele presentar con la clase de fármacos de las tiazolidinedionas (TZD), y el posible riesgo menos bien esclarecido de cáncer de la vejiga específicamente con la pioglitazona. Los estudios fluctúan entre un incremento del riesgo de cáncer vesical y ningún riesgo, y el problema sigue siendo controvertido.
El aumento de peso y el edema también son efectos secundarios frecuentemente observados con el uso de las TZD en general, y también se ha comunicado un aumento del riesgo de fracturas.
En IRIS, no aumentó el riesgo de nuevos casos de cáncer con pioglitazona (6,9% frente a 7,7%; p = 0,29) o insuficiencia cardiaca (2,6% frente a 2,2%; p = 0,35), pero ocurrieron fracturas óseas con una frecuencia significativamente más alta con el fármaco (5,1% frente a 3,2%; p < 0,01). La falta de significancia para la insuficiencia cardiaca probablemente se debió a que en el estudio se excluyó al inicio a los pacientes con insuficiencia cardiaca y también a la aplicación de protocolos intensivos para el tratamiento de los pacientes que presentaron edema durante el estudio, señaló el Dr. Inzucchi.
El Dr. Simeon I. Taylor, profesor de medicina, de la Escuela de Medicina en la Universidad de Maryland, Baltimore, dijo a Medscape que considera que los problemas de seguridad y tolerabilidad de la pioglitazona, sobre todo el riesgo de fractura, justifican un análisis detallado.
"Creo que las TZD tienen muchas ventajas y ciertamente el estudio PROactive señaló que en esta población de pacientes, la pioglitazona era inocua y, al menos, a juzgar por los criterios de valoración secundarios, posiblemente podría tener ventajas por lo que respecta a evitar los eventos cardiovasculares adversos graves. Sin embargo, creo que las fracturas óseas son en efecto un riesgo muy considerable desde un punto de vista cuantitativo, sobre todo con el empleo prolongado del fármaco".
Datos previos indican un lapso de casi tres años en el incremento de las fracturas en los hombres y de casi un año en las mujeres. Esto, en combinación con el riesgo de insuficiencia cardiaca, "es importante de tomar en cuenta al juzgar la relación riesgo/beneficio del fármaco", sobre todo en el contexto de la prevención, dijo el Dr. Taylor.
De hecho, el Dr. Inzucchi dijo a Medscape, "durante años hemos estado al tanto del problema de las fracturas óseas con las TZD. Es una inquietud y no comprendemos esto bien, de manera que es difícil hacer recomendaciones con respecto a cómo evitar que ocurran".
El Dr. Inzucchi dijo que el riesgo adicional de fracturas es de casi uno por cada 100 pacientes, utilizando el fármaco durante un año, "de manera que no es una advertencia considerable. Se podría pensar que es más importante la prevención de un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio, pero esto depende de varios factores, por ejemplo, cuán grave es la fractura frente a la gravedad del accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio.
"En IRIS no vimos un indicio de fractura de la cadera, lo cual es satisfactorio. No obstante, se debe incorporar en la toma de decisiones con el paciente".
Prevención de la diabetes
En IRIS, al inicio, casi 42% del total de los 3876 pacientes tuvieron una glucemia de ayuno alterada (GAA o IFG, por sus siglas en inglés) de 100 a 125 mg/100 ml (según la define la American Diabetes Association), en tanto que 14% cumplieron los criterios de glucemia de ayuno alterada de la Organización Mundial de la Salud y la Federación Internacional de Diabetes (110-125 mg/100 ml) y dos tercios tuvieron concentraciones de HbA1c de un 5,7% o más. Un poco más de la mitad tuvo al menos tres componentes del síndrome metabólico.
A un año, la glucemia plasmática en ayunas se redujo significativamente en el grupo con pioglitazona (de 98,2 a 95,1 mg/100 ml), pero persistió sin cambio en el grupo con placebo (p < 0,001 para la diferencia intergrupal). La evaluación del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR) también se desplomó significativamente con la pioglitazona, en comparación con placebo (p < 0,0001).
Durante un promedio de 4,8 años, se observó una reducción del 3,9% en el riesgo absoluto de avance a la diabetes con pioglitazona en comparación con placebo (hazard ratio: 0,48), con más reducciones del riesgo observadas en quienes cumplieron al inicio la definición de glucemia de ayuno alterada por la ADA (8,5% frente a 0,8%), aquellos con una HbA1c inicial de 5,7% o más, en comparación con menos (5,6% frente a 1,0%) y HOMA-IR de 4,6 o más frente a menos (6,3% frente a 1,4%).
El Dr. Inzucchi dijo a Medscape: "Creo que los especialistas en diabetes debieran revalorar el rol de pioglitazona con base en estos datos. Es un fármaco extremadamente rentable".
Sin embargo, la moderadora de la conferencia de prensa, la Dra. Ann Albright, PhD, directora de la División de Diabetes Aplicada de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos, en Atlanta, Georgia, recomendó a los médicos no olvidar incluir las modificaciones al estilo de vida al tratamiento de los pacientes con riesgo, para evitar que presenten diabetes.
"Desde nuestra perspectiva en CDC, la utilización de medicamentos claramente es una decisión que deben comentar el paciente y su médico. Se deben considerar como herramientas en el arsenal que las personas debieran poder utilizar, pero aun si se emplean éstas, el estilo de vida todavía es la base del tratamiento".
El Dr. Inzucchi forma parte de los grupos de asesores o es consultor en Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Intarcia, Therapeutics, Merck, Lexicon Pharmaceuticals, Daiichi Sankyo, Poxel, AstraZeneca, Sanofi y Takeda.
El Dr. DeFronzo forma parte de la oficina de conferencistas y recibe apoyos económicos u honorarios como asesor de Novo Nordisk, AstraZeneca, Janssen e Intarcia. El Dr. Taylor fue empleado de Bristol-Myers Squibb entre 2002 y 2013, donde fue vicepresidente de investigación de enfermedades cardiovasculares y metabólicas. El Dr. Albright no tiene ningún conflicto de interés económico relevante.
Citar este artículo: La pioglitazona retrasa la progresión a la diabetes de tipo 2: más datos del estudio IRIS - Medscape - 23 de jun de 2016.