Pacientes con esclerosis múltiple que suspenden fingolimod sufren recaídas por el efecto de rebote

Pauline Anderson

Conflictos de interés

26 de mayo de 2016

Una nueva investigación demuestra que los pacientes con esclerosis múltiple (EM) presentan recaídas clínicas graves después de suspender el tratamiento con fingolimod.

Con base en los datos obtenidos para el estudio, "fingolimod, al igual que natalizumab, produce rebote, y la frecuencia de rebote es tan alta que justifica la atención y la valoración clínicas", dijo la autora del estudio, la Dra. Jennifer S. Graves, PhD, profesora asistente en el Departamento de Neurología de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).

Los profesionales clínicos deben pensar muy bien en cómo suspender fingolimod a un paciente, dijo la Dra. Graves. "Así como los médicos se han adaptado a pensar en torno a esto en el caso de natalizumab, también debemos pensar en esto en relación con fingolimod".

La serie de casos fue publicada en versión electrónica el 2 de mayo en JAMA Neurology.

Los investigadores analizaron los registros médicos de todos los pacientes que suspendieron el tratamiento con fingolimod en el Centro de Esclerosis Múltiple de la UCSF entre enero de 2014 y diciembre de 2015 como parte de otro estudio que se está realizando. Identificaron a 46 pacientes que dejaron de recibir el fármaco, principalmente porque se querían embarazar, pero en otros casos, a consecuencia de los efectos adversos o de la actividad intercurrente de la enfermedad.

De estos 46 pacientes, 5 (10,9%) presentaron un síndrome de rebote, definido como nuevos síntomas neurológicos graves con la aparición de múltiples lesiones nuevas o intensificadas que superaban la actividad inicial. En estos pacientes, la reactivación de la enfermedad grave ocurrió 4 a 16 semanas después de suspender fingolimod.

Una búsqueda en la literatura reveló otros 11 casos de este fenómeno de rebote de la esclerosis múltiple después de la suspensión de fingolimod.

En su artículo, los autores describieron los cinco casos atendidos en su centro. Los cinco tenían recaídas clínicas graves, con un número muy considerable de lesiones nuevas o intensificadas en la resonancia magnética.

Gravedad sorprendente

"Si bien una recaída típica puede tener una o solo algunas lesiones, estas han sido muy excesivas, con un gran número de nuevas lesiones", dijo la Dra. Graves. "Estos casos tuvieron una gravedad sorprendente".

Por ejemplo, en un caso, la resonancia magnética del cerebro demostró 25 lesiones nuevas (dos intensificadas) en comparación con los hallazgos de la resonancia magnética de 11 meses antes.

Todas las pacientes eran mujeres y tenían una edad que fluctuaba de los 25 a los 45 años y a todas se les había diagnosticado esclerosis múltiples con recaídas y remisiones de 4 a 18 años de duración. Sin embargo, según la Dra. Graves, esto no necesariamente significa que este síndrome ocurre sólo en las mujeres; hubo algunos hombres entre los pacientes que se identificaron en el análisis de la literatura, dijo.

Dos de las cinco mujeres suspendieron fingolimod debido a que se querían embarazar. Ambas reanudaron el fármaco después del rebote.

Al igual que natalizumab, fingolimod se considera "riesgo de categoría media" durante el embarazo, pero por un motivo diferente, dijo la Dra. Graves. Fingolimod está vinculado a teratogenicidad. En el caso de natalizumab hay la inquietud en torno al aborto espontáneo con la exposición temprana y cambios hematológicos en los lactantes expuestos en una etapa avanzada del embarazo; el fármaco cruza la placenta después del segundo trimestre.

Tanto fingolimod como natalizumab afectan al "tráfico" inmunitario, señaló la Dra. Graves. Fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato que secuestra linfocitos en los ganglios linfáticos, evitando su entrada al sistema nervioso central. Natalizumab actúa sobre los receptores de integrina α-4 en los linfocitos para bloquear el paso a través de la barrera hematoencefálica y disminuir su infiltración en el cerebro.

Por consiguiente, dijo, tal vez no sea sorprendente que, al igual que con natalizumab, el efecto de rebote en la esclerosis múltiple también pueda ocurrir después de suspender fingolimod.

"Esencialmente, las células inmunitarias son secuestradas en los ganglios linfáticos y luego son liberadas cuando se suspende la medicación", explicó la Dra. Graves. "Cuando esto ocurre, se podría postular que la reconstitución del sistema inmunitario de nuevo hacia la circulación sanguínea está relacionada con este fenómeno".

A juzgar por los casos descritos en el estudio, la esclerosis múltiple por efecto de rebote es difícil de tratar, al igual que el efecto de rebote después de suspender natalizumab.

La nueva información resalta la importancia de establecer diferentes estrategias para la suspensión de la medicación, dijo la Dra. Graves. "Tenemos que analizar con mucho cuidado el equilibrio entre la tolerabilidad y el potencial de este fenómeno de rebote cuando suspendamos la medicación".

Dijo que puede tener que reconsiderarse la idea de que se necesita un periodo de reposo farmacológico importante entre la medicación para asegurarse de que se reconstituya el sistema inmunitario.

También señaló la importancia de estudiar más a fondo este proceso. "No estamos estudiando formalmente este periodo final de exposición, ni estudiando formalmente cuánto tiempo debiéramos esperar entre la medicación".

En el artículo, ella y sus colaboradores propusieron que los estudios clínicos debían incluir un periodo de seguimiento adicional después de la exposición al fármaco, para recopilar datos inmunológicos y de tolerabilidad adicionales sobre la exposición.

Análisis notable

Dado este nuevo hallazgo de una posible recaída por efecto de rebote después de suspender fingolimod, un análisis del cociente riesgo-beneficio alterado para este fármaco es "notable" y debiera considerarse en el contexto de los problemas más grandes relacionados con el tratamiento de la esclerosis múltiple, dijo la Dra. Rhonda Voskuhl, del Departamento de Neurología, de la Universidad de California, en Los Ángeles, en un editorial complementario.

Existen dos modos de pensar en torno a cuán intensivos suelen ser los tratamientos en pacientes con esclerosis múltiple con recaídas y remisiones tempranas, dijo la Dra. Voskuhl. En el pasado, la mayoría de los médicos iniciaban a los pacientes el tratamiento de la esclerosis múltiple más tolerable, aumentando a un tratamiento de segunda opción más intensivo si era conveniente.

"La desventaja era que podían haberse desperdiciado años preciosos recibiendo un tratamiento que no era suficientemente potente para algunos pacientes, lo que podía dejar una discapacidad irreversible".

Según el modo de pensar más reciente, los médicos debieran tratar de alcanzar "la eliminación de los signos de actividad de la enfermedad", iniciando tratamientos intensivos lo más pronto posible después del diagnóstico. La desventaja de este enfoque, dijo la Dra. Voskuhl, es que algunos pacientes pueden exponerse innecesariamente a riesgos relativamente altos de efectos tóxicos.

La Dra. Voskuhl señaló que dos de las cinco mujeres con esclerosis múltiple en el estudio tuvieron recaídas de rebote cuando suspendieron fingolimod para tratar de embarazarse. Señaló que una alternativa a los tratamientos más intensivos con efectos tóxicos inesperados en tales mujeres es una combinación de tratamientos más inocuos.

"Los tratamientos combinados inocuos podrían consistir en combinar dos fármacos para la esclerosis múltiple modificadores de la enfermedad de primera línea de uso prolongado, o la combinación de un tratamiento de primera línea con un fármaco reorientado, considerando que por lo general los medicamentos reorientados tienen un conocido perfil post comercialización y, por tanto, menos efectos tóxicos inesperados".

Señaló que en un estudio multicéntrico reciente de fase 2, que ella y sus colaboradores llevaron a cabo, cuando el estriol, un fármaco oral candidato a ser medicamento reorientado, se utilizó en combinación con inyecciones de acetato de glatirámero, las tasas de recaída se redujeron en 32% a 48% más que con acetato de glatirámero más placebo.

Para la Dra. Lily Jung Henson, jefa de neurología, Piedmont Healthcare, Atlanta, Georgia, el problema no es tanto sobre la tolerabilidad del fármaco, sino más bien sobre su eficacia para reducir la inflamación que acompaña a la esclerosis múltiple.

En el caso del efecto de rebote observado con natalizumab, "la dificultad radica en qué hacer con los pacientes si tienen que suspender el fármaco, ya sea por los efectos secundarios o por la falta de eficacia", dijo la Dra. Jung Henson.

"¿Cómo los ayudamos en la transición al siguiente tratamiento más adecuado para lograr que su enfermedad se controle? ¿Y cómo secuenciamos los medicamentos de manera que logremos con rapidez el control de la actividad de la enfermedad?"

La financiación de este estudio provino de apoyos económicos a investigadores individuales del National Institutes of Health, la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple y la Organización Race to Erase Multiple Sclerosis (Carrera para Erradicar la Esclerosis Múltiple). La Dra. Graves ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. La Dra. Voskuhl ha recibido financiación de la Fundación de la Comunidad de California y es una inventora en la Universidad de California, Los Ángeles, de patentes relacionadas con el tratamiento mediante estriol.

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