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Dos años de COVID-19: ¿Qué fármacos se han estudiado y cuáles ayudan realmente a los pacientes?
Hace dos años, se notificaron los primeros casos de COVID-19 (31 de enero en España, 26 de febrero en Brasil, 28 de febrero en México, 3 de marzo en Argentina). Desde entonces, se han desarrollado numerosas vacunas, en un tiempo récord. No obstante, los médicos han tenido que esperar a una terapia realmente eficaz contra la COVID-19 que evite de forma fiable un curso grave. Pero muchos colegas confían en que su arsenal de fármacos será pronto lo suficientemente amplio como para controlar el SARS-CoV-2 incluso en el cuerpo de un paciente.
En nuestra presentación de diapositivas podrá saber qué medicamentos se están investigando actualmente y cuáles están disponibles hasta la fecha.
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Dos años de COVID-19: ¿Qué fármacos se han estudiado y cuáles ayudan realmente a los pacientes?
Remdesivir
Remdesivir, un medicamento virostático fabricado por Gilead, fue el primer fármaco contra la COVID-19 que recibió la aprobación de emergencia de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. El 3 de julio de 2020, la Comisión Europea concedió una autorización de comercialización condicional para pacientes con COVID-19 grave.
El antiviral se desarrolló originalmente contra las infecciones por el virus del Ébola o de Marburgo. Sin embargo, resultó ser menos eficaz contra el ébola, en comparación con los anticuerpos monoclonales. La molécula inhibe la replicación del ARN viral. Si bien remdesivir es eficaz contra los virus en los cultivos celulares, los ensayos clínicos sólo han arrojado resultados moderados.
Los datos del ensayo SOLIDARITY, publicados en octubre de 2020, acabaron llevando a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a oponerse oficialmente al uso de remdesivir en los pacientes hospitalizados con COVID-19. SOLIDARITY incluía remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir (una combinación de dosis fija con ritonavir) e interferón-β1a. En el grupo de remdesivir del estudio (n = 2.750), el antiviral no mostró ningún efecto significativo sobre la mortalidad y tampoco pudo acortar significativamente la estancia hospitalaria.
La principal recomendación de uso actual, se basa en decisiones individuales limitadas a pacientes con bajo flujo de oxígeno. Este subgrupo se benefició del tratamiento temprano con remdesivir en el estudio ACTT-1. El uso de remdesivir está actualmente justificado, en el mejor de los casos, en pacientes con COVID-19 con necesidades de oxígeno de bajo flujo, pero no en pacientes con terapia de oxígeno de alto flujo, ventilación no invasiva o invasiva, incluyendo terapia de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).
La FDA de Estados Unidos tiene aprobado su uso para el tratamiento de la COVID-19 en pacientes adultos y pediátricos hospitalizados (≥12 años y peso ≥40 kg).
Un estudio con 562 pacientes de alto riesgo publicado a finales de diciembre de 2021 demostró que la administración de remdesivir en los 7 días siguientes al inicio de los síntomas redujo significativamente el riesgo de hospitalización y muerte. Los resultados de una preimpresión sugieren que el remdesivir también es eficaz contra la variante ómicron.
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Molnupiravir y Paxlovid
Los primeros resultados sobre el antiviral molnupiravir fueron muy impresionantes, ya que mostraron una reducción del riesgo a la mitad: 7,3% de los pacientes que tomaron molnupiravir requirieron que ser hospitalizados por COVID-19 frente a 14,1% del grupo de placebo. La diferencia en cuanto a las muertes fue aún más marcada: 8 pacientes del grupo de placebo murieron en el día 29, ninguno en el grupo de molnupiravir. A principios de noviembre, la agencia reguladora Medicines Health Regulatory Authority (MHRA) de Reino Unido aprobó el inhibidor de la transcriptasa. El 19 de noviembre, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) recomendó su aprobación; la autorización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aún está pendiente.
A finales de noviembre, llegó la decepción: Merck no pudo confirmar los primeros resultados en el análisis completo de los datos. La reducción del riesgo relativo de hospitalización o muerte fue de 30% (6,8% de los pacientes en el grupo de molnupiravir, 9,7% en el grupo de placebo). En Estados Unidos, el 23 de diciembre el fármaco recibió la aprobación de emergencia tras horas de debate. La votación no es vinculante. Sin embargo, normalmente la agencia sigue la votación para la aprobación completa. En el ensayo MOVe-AHEAD se está investigando si molnupiravir es adecuado para la profilaxis posterior a la exposición.
Molnupiravir también está disponible en España a través de los Servicios de Farmacia Hospitalaria, además de que ha sido autorizado el uso de emergencia en México desde el 7 de enero de 2022. Los resultados de un estudio de preimpresión reciente muestran que in vitro molnupiravir también es eficaz contra la variante ómicron.
A diferencia de molnupiravir, que en un principio estaba pensado como medicamento contra la influenza o el virus sincitial respiratorio, el inhibidor de la proteasa PF-07321332 se desarrolló específicamente para la COVID-19. En noviembre, Pfizer anunció que Paxlovid (PF-07321332 más ritonavir) reducía el riesgo de hospitalización o muerte en 89% cuando se administraba en los tres días siguientes al inicio de los síntomas. El reto particular de Paxlovid es que la terapia debe de administrarse de manera muy temprana.
La FDA concedió la aprobación de emergencia de la tableta para pacientes de alto riesgo mayores de 12 años el 22 de diciembre. El 28 de enero la EMA autorizó la comercialización condicional de Paxlovid en los estados miembros. Previamente había emitido una nota orientativa sobre el uso de Paxlovid para facilitar el uso del medicamento antes de su aprobación oficial. El fármaco también está autorizado para uso de emergencia en México.
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Anticuerpos monoclonales
También se investigaron tempranamente los anticuerpos monoclonales contra las infecciones por SARS-CoV-2. Las inmunoglobulinas que se dirigen específicamente a la proteína de la espícula del virus, se acoplan y bloquean así la unión del SARS-CoV-2 a los receptores celulares.
Regdanvimab y la combinación de casirivimab e imdevimab recibieron la aprobación de la EMA el 12 de noviembre de 2021. Sotrovimab fue aprobado por la EMA el 17 de diciembre y la combinación de tixgevimab y cilgavimab (AZD7442) se encuentra actualmente en el proceso de revisión continua de la EMA. Según el fabricante GSK, sotrovimab también debería ser eficaz contra la variante ómicron.
Una visión general de los anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2:
Nombre | Eficacia contra la variante delta | Situación actual de la aprobación en la UE | Situación actual de la aprobación en la FDA |
|---|---|---|---|
Casirivimab/Imdevimab (Ronapreve) | Sí | Sí | Sí |
Regdanvimab (Regkirona) | Reducida | Sí | Sí |
Bamlanivimab | No | No | Sí, sólo en combinación con etesevimab |
Etesevimab | Sí | No | Sí, sólo en combinación con bamlanivimab (a través de farmacias, clínicas y consultorios seleccionados) |
Sotrovimab | Sí | Sí | Sí |
Tixagevimab y cilgavimab (AZD7442) | Sí | No | Sí |
En los pacientes hospitalizados por COVID-19, los datos de preimpresión del estudio RECOVERY para pacientes seronegativos al SARS-CoV-2 muestran una reducción de la mortalidad a los 28 días, una reducción de la progresión a la ventilación mecánica y una reducción del tiempo medio de hospitalización en 4 días tras la administración de casirivimab e imdevimab (4 g cada uno).
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Anticoagulación en COVID-19: 4 puntos a recordar
Se cree que la heparina no fraccionada tiene un efecto anticoagulante, un efecto antiviral y también un efecto antiinflamatorio (a través de la neutralización de las quimiocinas, de las citoquinas y de otros mecanismos). El Dr. Rainer Höhl, del Instituto de Higiene Hospitalaria, Microbiología Médica e Infectología Clínica del Hospital de Nuremberg, en Alemania, destacó que hay que recordar 4 puntos en la anticoagulación.
1. Profilaxis de la tromboembolia.
Los pacientes hospitalizados con COVID-19 deben recibir profilaxis antitromboembólica estándar con heparina de bajo peso molecular en ausencia de contraindicaciones. Como alternativa, se puede utilizar fondaparinux. Especialmente en caso de intolerancia a la heparina no fraccionada o de trombocitopenia inducida por la heparina.
- La tromboembolia arterial y venosa son complicaciones comunes de COVID-19.
- Recomendaciones: Enoxaparina 4000 UI, dalteparina 5000 UI, tinzaparina 4500 UI, certoparina 3000 UI, nadroparina por peso, alternativamente fondaparinux (si hay intolerancia a la heparina no fraccionada o de trombocitopenia inducida por la heparina).
- Preferir heparina no fraccionada si la depuración de creatinina es ≤ 30ml/min.
- En caso de mmayor riesgo de tromboembolia venosa (p. ej., IMC ≥ 35 kg/m2, antecedentes de tromboembolia venosa,dímero D ≥ 2mg/l), considerar la anticoagulación terapéutica temprana (14 días o hasta el alta).
2. Anticoagulante semiterapéutico.
La anticoagulación semiterapéutica no debe administrarse a los pacientes hospitalizados con COVID-19.
- P. ej., para enoxaparina 1 mg/kg de peso = 100 UI/kg de peso.
- El ensayo INSPIRATION no muestra ningún beneficio (evolución hacia la ECMO, letalidad), se produjeron numéricamente más hemorragias graves.
3. Anticoagulante terapéutico.
En los pacientes hospitalizados, sin cuidados intensivos, con COVID-19 y riesgo aumentado (p. ej., dímeros ≥ 2mg/l), puede considerarse la anticoagulación terapéutica, preferentemente con heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada, si el riesgo de hemorragia es bajo.
Los datos procedentes principalmente de los ensayos ATTACC, ACTIV-4a y REMAP-CAP muestran un beneficio: bajo anticoagulación terapéutica, la tasa de mortalidad fue de 7,3%, mientras que bajo la terapia comparativa (tromboprofilaxis) fue de 8,2.
4. No administrar anticoagulación terapéutica en pacientes de cuidados intensivos sin indicación.
En los pacientes en cuidados intensivos sin una indicación específica (p. ej., embolia pulmonar), no debe administrarse anticoagulación terapéutica. La mortalidad fue de 37,3% con anticoagulación terapéutica y de 35,5% en el grupo de comparación (tromboprofilaxis).
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Terapia basada en la evidencia utilizando la escala de la OMS
La gravedad de la enfermedad de COVID-19 se define según la escala de progresión clínica de la OMS. Los estadios 1 a 3 son enfermedades leves que pueden ser tratadas de forma ambulatoria. Los estadios 4 y 5 son definidos por la OMS como enfermedades moderadas que requieren de tratamiento hospitalario. Los estadios 6 a 9 son enfermedades graves con hospitalización. La muerte por COVID-19 es la fase 10 de la escala.
La tabla muestra las terapias importantes en diferentes estadios (entre paréntesis: fuerza de la recomendación basada en la evidencia).
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Terapia antiinflamatoria con dexametasona
En el estudio RECOVERY, la dexametasona mostró una reducción de 17% en la mortalidad a los 28 días entre los pacientes hospitalizados. Los pacientes con ventilación invasiva más de 7 días después del inicio de los síntomas fueron los más beneficiados. La reducción de la mortalidad fue menos pronunciada cuando los pacientes recibieron ventilación no invasiva u oxígeno de bajo flujo. La dexametasona fue más contraproducente en los pacientes que no requerían oxígeno. COVID STEROID 2 investigó si 12 mg frente a 6 mg proporcionaban beneficios. No hubo diferencias significativas, pero sí una clara tendencia a favor de la dosis más alta.
Recomendaciones de COVRIIN: La dexametasona está indicada para cualquier forma de nueva aparición o empeoramiento de la dependencia de oxígeno (incluida la terapia de bajo/alto flujo, la ventilación no invasiva y la invasiva). Es poco probable que el uso temprano sea beneficioso e incluso puede ser perjudicial.
Es posible la coadministración de remdesivir; tocilizumab sólo debe administrarse bajo comedicación de dexametasona; como medicación conjunta con los inhibidores de JAK en cuanto sea necesaria la administración de oxígeno. En caso de hipoxemia grave (oxígeno: 10 l/min, ventilación mecánica no invasiva) y falta de disponibilidad de tocilizumab o baricitinib, la duplicación temprana de la dosis (dexametasona 12 mg/24 h) puede ser beneficiosa en casos individuales.
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Terapia inhalatoria antiinflamatoria
In vitro, la ciclesonida ha demostrado tener propiedades antivirales contra la COVID-19 y bloquear la replicación viral. Sin embargo, un estudio de 413 pacientes con COVID-19 de leve a moderada, a los que se asignó aleatoriamente ciclesonida o placebo, no mostró diferencias en cuanto a la desaparición de todos los síntomas el día 30 (odds ratio [OR]: 1,28).
Cortiosteroides inhalados
El ensayo PRINCIPLE incluyó un grupo de alto riesgo de pacientes mayores de 65 años o mayores de 50 años con comorbilidad. Mostró una reducción de 3 días en el tiempo hasta la mejoría clínica, pero ninguna diferencia significativa, sólo una tendencia hacia una menor tasa de hospitalización/mortalidad en el día 28.
El ensayo STOIC (aleatorizado) mostró una reducción significativa de la tasa de hospitalización en el grupo de dosis altas de budesonida. Se observó un alivio subjetivo de los síntomas más rápido (7 frente a 8 días) y más frecuente. No tiene efecto sobre la saturación de oxígeno en sangre periférica ni sobre la dinámica de la carga viral.
Recomendaciones del COFRIIN sobre la budesonida: Actualmente no existe una autorización de comercialización para el tratamiento de la COVID-19. Es posible el uso fuera de etiqueta en la terapia ambulatoria en la fase inicial de la enfermedad sintomática de la COVID-19 sin hipoxemia. Los datos actuales son insuficientes para recomendar el uso de altas dosis de budesonida inhalada. Hay que tener en cuenta el riesgo potencial de sobreinfecciones bacterianas más frecuentes en los pacientes ambulatorios.
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Inhibidores de JAK
El inhibidor de JAK baricitinib (JAK1 y JAK2) se utiliza para tratar la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, y el inhibidor de JAK tofacitinib (JAK1 y JAK3) se utiliza para tratar la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la colitis ulcerosa. Ambos inhibidores de JAK atenúan el efecto de la tormenta de citoquinas en COVID-19 y reducen la mortalidad.
En el caso de baricitinib y tofacitinib, se demostró en 2 ensayos aleatorios controlados con placebo que su administración reduce significativamente la mortalidad a los 28 y 60 días en pacientes con tratamiento de oxígeno de bajo flujo. En el ensayo COV-BARRIER, baricitinib demostró tener un beneficio en la supervivencia de los pacientes en tratamiento con oxígeno de alto flujo, reduciendo la mortalidad a los 60 días en un 38%.
En estos ensayos se administraron inhibidores de JAK en pacientes dependientes de oxígeno hasta que se suspendió la insuflación de oxígeno, pero no más de 14 días en combinación con dexametasona.
Recomendación S3-LL: Los inhibidores de JAK deben utilizarse en pacientes con COVID-19 sin necesidad de oxígeno o con necesidad de oxígeno de bajo flujo, sujeto a contraindicaciones. Los inhibidores de JAK no deben utilizarse como tratamiento combinado con tocilizumab.
Recomendaciones de COVRIIN: Uso temprano en pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 y necesidades de bajo flujo de oxígeno en combinación con dexametasona; no uso en ventilación invasiva (decisión caso por caso). No se recomienda su uso en pacientes con terapia de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). La duración de la terapia hasta el final de la oxigenoterapia o el alta es de un máximo de 14 días. Se aconseja un uso prudente en caso de infecciones bacterianas o fúngicas concomitantes.
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Antagonistas del receptor de la interleucina 6
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6R) utilizado como inmunosupresor en la artritis reumatoide y en otras indicaciones (enfermedad de Still).
En los grandes estudios prospectivos de plataforma abierta RECOVERY y REMAP-CAP, se demostró el cese más temprano de la asistencia respiratoria y la reducción de la mortalidad en los pacientes de COVID-19 que recibieron tocilizumab, especialmente con terapia de oxígeno de bajo y alto flujo. El tocilizumab se administró entre 1 y 2 días después del ingreso hospitalario. En el REMAP-CAP, además de tocilizumab, también se investigó el anticuerpo monoclonal sarilumab y su resultado fue similar: OR: 1,64 y OR: 1,76 para un mejor resultado con sarilumab.
Las recomendaciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS):
- Tratamiento con el que se ha intentado frenar la fase inflamatoria de la infección por SARS-CoV-2 por lo que, en ausencia de los resultados de ensayos clínicos, es con el que más experiencia se cuenta.
- Seguir los protocolos de manejo clínico del hospital y que el tratamiento con este medicamento se adelante a aquellas fases de la enfermedad en las que resulta más probable que frenar la cascada inflamatoria tenga un efecto sobre la necesidad de ventilación.
Todos los estudios anteriores con inhibidores de JAK y tocilizumab excluyeron a los pacientes con inmunosupresión preexistente o enfermedad tumoral activa. En el caso de estos pacientes, la administración de las sustancias sólo debe realizarse en el marco de las decisiones de cada caso y, si es posible, tras consultar con un centro experimentado.
Se desaconseja la administración simultánea de inhibidores de JAK y tocilizumab debido a la falta de datos. Del mismo modo, no se aconseja aumentar el tratamiento inmunomodulador más allá de la dexametasona en presencia de una super/coinfección bacteriana o fúngica grave concurrente. Tanto los inhibidores de JAK como el tocilizumab sólo pueden utilizarse fuera de etiqueta para COVID-19.
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