Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021
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Deslice para avanzar
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
La enfermedad de Alzheimer es la forma de demencia más frecuente y se estima representa entre 60% y 70% de los casos. Es previsible que el número de personas ≥ 65 años con enfermedad de Alzheimer llegue a 13,8 millones en 2050.[1]
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por deterioro progresivo de la memoria episódica. Al avanzar la enfermedad aparecen diversos síntomas como afasia, apraxia, trastornos ejecutivos, alteraciones del estado de ánimo y síntomas psiquiátricos. Ningún tratamiento específico retrasa el avance de la enfermedad de Alzheimer. Por este motivo supone una carga económica enorme en costos sanitarios, en residencias de adultos mayores y pérdidas de salarios y de productividad para familiares y cuidadores.[2] Los costos relacionados con la demencia pueden llegar a 1,1 billones de dólares en 2050.[1]
Imagen: Flickr/National Institutes of Health
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
En la actualidad el examen neuropatológico del cerebro sigue siendo el patrón de referencia para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer. Las placas seniles y los ovillos neurofibrilares son los distintivos diagnósticos de la enfermedad (mostrado). No obstante, las autopsias indican correlación débil entre el diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer y el diagnóstico de autopsia.[3]
No hay duda de que la posibilidad de hacer un diagnóstico preciso in vivo sería muy útil debido a las implicaciones favorables para los pacientes y sus familias respecto a pronóstico, transmisión hereditaria y tratamiento del paciente. En la actualidad está aumentando el uso en el ámbito clínico de diversos biomarcadores neurodegenerativos (p. ej., de resonancia magnética estructural y de tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa) y fisiopatológicos (p. ej., tomografía por emisión de positrones para amiloide y análisis del líquido cefalorraquídeo) con el objetivo de mejorar la precisión diagnóstica de la enfermedad de Alzheimer en personas vivas.
Imagen: Flickr/National Institutes of Health
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
La enfermedad de Alzheimer avanzada puede diagnosticarse con facilidad debido a la magnitud y a la diversidad de los síntomas cognitivos que reflejan atrofia cortical subyacente intensa y extensa. Puede ser difícil detectar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío típica, incluso si se caracteriza por disfunción de la memoria episódica focal, sobre todo si están implicados trastornos concurrentes (p. ej., depresión, factores de riesgo vascular o deficiencias vitamínicas). La demencia prematura, definida como la que empieza antes de los 65 años, supone 2% - 10% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer. En estos pacientes más jóvenes es frecuente que el primer síntoma cognitivo no esté relacionado con la memoria, lo que puede llevar a los médicos a hacer un diagnóstico erróneo. El conocimiento de las formas atípicas o prematuras de demencia es especialmente importante porque puede facilitar el descubrimiento de terapias nuevas mediante estudios clínicos centrados en esta población joven.
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Paciente femenino de 72 años, secretaria jubilada, nota problemas de memoria desde 2 años atrás. Olvidó el cumpleaños de su hijo y dos citas con el médico. Su marido refiere que le hace preguntas repetitivas y tiene dificultad para recordar detalles de hechos recientes. En la exploración la paciente tiene puntuación 26/30 en el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE). No es capaz de recordar las tres palabras propuestas y tampoco identifica correctamente el día de la semana. Refiere que se encuentra deprimida y le falta energía. La exploración neurológica es normal.
Basándose en estos datos y en la resonancia magnética mostrada, ¿puede localizar la región cerebral en la que empezó el proceso degenerativo?
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco (izquierda) y National Institutes of Health (derecha)
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Respuesta
La resonancia magnética muestra atrofia cortical difusa con afectación bilateral del hipocampo, más avanzada en el lado izquierdo que en el derecho. El proceso neurodegenerativo probablemente empezó en el hipocampo izquierdo.
Otro dato que apoya esta conclusión es que los síntomas iniciales de la paciente eran alteraciones de la memoria verbal episódica. De hecho, los lóbulos temporales mediales, sobre todo el hipocampo y la corteza entorrinal, son algunas localizaciones afectadas inicialmente por las alteraciones histopatológicas en la enfermedad de Alzheimer. Después afecta la corteza de asociación parietal, temporal y frontal y respeta la corteza sensitiva y motora primaria.[4]
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Un hombre de 81 años acude a la consulta acompañado de su hija, quien refiere que ha notado pérdida progresiva de la memoria durante los 5 años previos y que presenta confusión para pagar las facturas y usar el mando a distancia de la televisión. También se perdió recientemente mientras paseaba al perro en su barrio. El paciente no tiene antecedente de ictus, depresión ni factores de riesgo vascular.
Tiene una puntuación del Mini-Examen del Estado Mental de 14/30 y presenta dificultades notables para encontrar palabras, además de alteración de la comprensión. La exploración neurológica muestra apraxia bilateral e hipertonía extrapiramidal en el brazo derecho. Se realiza resonancia magnética con los resultados que se muestran en la imagen.
¿Cómo describiría el grado de atrofia en la resonancia magnética? Basándose en esta descripción clínica breve, ¿cuál es el orden cronológico en el que sucedieron los cambios histopatológicos en el cerebro del paciente?
Atrofia en la resonancia magnética.
Acumulación de placas de amiloide.
Síntomas cognitivos.
Acumulación de ovillos neurofibrilares.
Imagen adaptada: Jack CR, y cols.
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Respuesta
La resonancia magnética muestra atrofia cortical difusa grave (disminución de tamaño de las circunvoluciones y aumento de tamaño de los surcos). Los cambios histopatológicos se produjeron en el orden siguiente: B (acumulación de placas amiloides), D (acumulación de ovillos neurofibrilares), A (atrofia en la resonancia magnética) y C (síntomas cognitivos).
En 2010 se describió la hipótesis del modelo de biomarcadores dinámicos de la cascada histopatológica de la enfermedad de Alzheimer.[5] Como se ve en la gráfica, el desencadenante de la enfermedad de Alzheimer es la formación de las placas de beta-amiloide en el cerebro seguida de disfunción sináptica que disminuye el beta-amiloide 42 en el líquido cefalorraquídeo y aumenta la captación de marcador tomografía por emisión de positrones para amiloide mientras las personas mantienen la normalidad cognitiva.
Más adelante, la neurodegeneración se convierte en el proceso histopatológico dominante. La degeneración está vinculada a aumento de proteína tau en el líquido cefalorraquídeo y a hallazgos en resonancia magnética estructural de atrofia cerebral, pero también a disminución de la captación de fluorodesoxiglucosa en la tomografía por emisión de positrones. Para detectar pronto la cascada histopatológica de la enfermedad de Alzheimer solo pueden utilizarse biomarcadores de beta-amiloide. Los biomarcadores de neurodegeneración se correlacionan con la gravedad de los síntomas clínicos.
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Un profesor de matemáticas de 64 años ha notado deterioro cognitivo progresivo en los 2 años previos. Ha tenido dificultad para responder preguntas en clase porque a menudo olvida la pregunta y cada día se distrae con más facilidad. A veces pierde objetos y sus compañeros afirman que está más irritable y olvidadizo. El paciente tiene antecedentes de hipertensión controlada con medicación, diabetes de tipo 2 e hipertrofia prostática benigna. Tiene puntuación del Mini-Examen del Estado Mental de 27/30 y no recuerda ninguna de las tres palabras propuestas. En una escala autoevaluada niega depresión.
Basándose en este resumen del cuadro clínico y en la resonancia magnética mostrada en la imagen, ¿cuál es el diagnóstico o la histopatología subyacente más probable?
Deterioro cognitivo leve indeterminado.
Enfermedad de Alzheimer.
Deterioro cognitivo leve vascular.
Deterioro cognitivo leve con enfermedad de Alzheimer subyacente y enfermedad de la sustancia blanca.
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Respuesta: D. Deterioro cognitivo leve con enfermedad de Alzheimer subyacente y enfermedad de la sustancia blanca.
La resonancia magnética muestra leucoaraiosis pontina y periventricular (hiperintensidades en la sustancia blanca). Las hiperintensidades de resonancia magnética asintomáticas, incluyendo los infartos incompletos y los cambios en la sustancia blanca asintomáticos, se asocian a deterioro cognitivo mínimo.[6] No hay perfil neuropsicológico concreto característico de deterioro cognitivo vascular, pero es frecuente la disfunción ejecutiva y la memoria verbal suele estar mejor conservada que en la enfermedad de Alzheimer.
En este resumen de caso clínico la anamnesis confirma disfunción ejecutiva, pero también indica probable deterioro subyacente de la memoria insuficiente para interferir con la actividad cotidiana o con la independencia del paciente. Los resultados del Mini-Examen del Estado Mental confirman deterioro predominante de la memoria verbal episódica. Este paciente presenta deterioro cognitivo leve causado probablemente por una combinación de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de la sustancia blanca.
Imagen: Wikimedia Commons/Jerome Walker
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Se muestra el árbol genealógico de un hombre de 57 años con sospecha de enfermedad de Alzheimer. Su hermana tiene 63 años y vive en una residencia de ancianos por demencia grave que se sospecha que es enfermedad de Alzheimer, pero no se ha confirmado mediante análisis del líquido cefalorraquídeo ni pruebas genéticas. La madre y el abuelo del paciente fallecieron tiempo atrás.
Ante esta transmisión autosómica dominante, ¿qué prueba debe hacerse en primer lugar para confirmar la enfermedad de Alzheimer en esta familia?
Proteína precursora amiloide, pruebas genéticas de presenilina 1 y presenilina 2 para detectar mutaciones.
Prueba genética de apolipoproteína E para determinar si el paciente es positivo para APOE ε4.
Análisis del índice Aβ/tau fosforilada (P-tau) en líquido cefalorraquídeo y tomografía por emisión de positrones de amiloide.
Análisis del índice beta-amiloide/P-tau en líquido cefalorraquídeo o tomografía por emisión de positrones para amiloide.
Biopsia.
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Respuesta: D. Análisis del índice beta-amiloide/P-tau en líquido cefalorraquídeo o tomografía por emisión de positrones para amiloide.
La tomografía por emisión de positrones para amiloide es una prueba de imagen in vivo que utiliza radiomarcadores que se unen a los agregados de beta-amiloide y se correlaciona con la cantidad de placas seniles.
La imagen muestra tomografía por emisión de positrones para amiloide claramente positiva en la que la captación del radiomarcador es más intensa en la sustancia gris cortical que en la sustancia blanca.
La respuesta A (proteína precursora amiloide, pruebas genéticas de presenilina 1 y presenilina 2) es incorrecta porque estas tres mutaciones son responsables solo de 30% - 50% de los casos de enfermedad de Alzheimer autosómica dominante y de 5% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer.[7] La respuesta B (prueba genética de APOE ε4) es incorrecta porque la APOE ε4 es factor de riesgo de enfermedad de Alzheimer, pero no es causa genética autosómica dominante de enfermedad de Alzheimer. La respuesta C (análisis del índice beta-amiloide/tau fosforilada [P-tau] en líquido cefalorraquídeo y tomografía por emisión de positrones para amiloide) es incorrecta porque estas dos técnicas son diferentes, pero permiten a los médicos evaluar la presencia de placas de beta-amiloide y sería redundante combinarlas en el ámbito clínico. La respuesta E (biopsia) es incorrecta porque es una prueba diagnóstica demasiado agresiva teniendo en cuenta que no hay tratamiento curativo.
Imagen: Dreamstime/Lisa F. Young
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Un policía de 64 años acude a consulta. Seis años antes empezó a sospechar, sin pruebas fehacientes, que su mujer le era infiel. Acudieron a terapia de pareja sin mucho éxito. Un año antes el paciente empezó a pensar que sus compañeros de trabajo le robaban dinero. Se enfrentó a ellos cada vez más delirante, agresivo y agitado. Seis meses antes el paciente perdió su puesto de trabajo por conducta perturbadora y descenso de productividad. Su mujer confirmó la sospecha de dificultades multifuncionales en el hogar sin desinhibición, pérdida de simpatía/empatía, cambio de alimentación ni conducta compulsiva.
Basándose en la breve descripción previa, ¿cuál es el diagnóstico primario más probable?
Trastorno bipolar.
Variante conductual de demencia frontotemporal.
Esquizofrenia.
Enfermedad de Alzheimer.
Depresión grave.
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Respuesta: B. Variante conductual de demencia frontotemporal, o D (enfermedad de Alzheimer). Como paso siguiente de la evaluación se empleó el Trail Making Test (prueba del trazo). Esta prueba evalúa las funciones ejecutivas y pide al paciente que trace líneas para conectar los números en orden ascendente lo más rápidamente posible, sin levantar el lápiz o el bolígrafo del papel. Los resultados mostrados en la imagen indican que el paciente cometió dos errores repetitivos y acabó la prueba con demasiada lentitud y distracción.
El paciente también realizó el cuestionario Neuropsychiatric Inventory, que es una valoración integral de la psicopatología en pacientes con demencia. Este cuestionario valora los 12 dominios neuropsiquiátricos siguientes: 1) delirios; 2) alucinaciones; 3) agitación/agresividad; 4) depresión/disforia; 5) ansiedad; 6) elación/euforia; 7) apatía/indiferencia; 8) desinhibición; 9) irritabilidad/labilidad; 10) conducta motora anómala; 11) trastornos del sueño y de la conducta nocturna, y 12) cambios de apetito/alimentación. Este paciente cumplía los apartados 1, 3, 5 y 9. En conclusión, este paciente presenta disfunción ejecutiva sin otros síntomas psiquiátricos, como los causados por el trastorno bipolar, la esquizofrenia o la depresión grave.
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
A continuación se realiza tomografía computarizada cerebral con los hallazgos que se muestran en la imagen.
Basándose en los hallazgos de tomografía computarizada y en el cuadro clínico, ¿puede determinar si el paciente tiene variante conductual de demencia frontotemporal o variante frontal de enfermedad de Alzheimer?
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Respuesta: la imagen muestra una atrofia cortical notable con predominio en las regiones frontales (flechas superiores) y temporales (flechas laterales) del cerebro. Este tipo de atrofia se observa en la variante conductual de demencia frontotemporal y en la variante frontal de enfermedad de Alzheimer.
Los criterios diagnósticos de enfermedad de Alzheimer son bien conocidos pero los síntomas clínicos varían considerablemente.[8] Las manifestaciones clínicas de la variante frontal de enfermedad de Alzheimer son muy parecidas a las de la variante conductual de demencia frontotemporal. En general, los pacientes con variante frontal de enfermedad de Alzheimer tienen más deterioro ejecutivo y menos síntomas conductuales que los pacientes con variante conductual de demencia frontotemporal , pero el diagnóstico diferencial es difícil. Solo es posible aumentar la precisión diagnóstica mediante pruebas neuropsicológicas, evaluación de biomarcadores y neuroimagen multimodal.
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Acude a la consulta un arquitecto diestro jubilado de 68 años. Tres años antes empezó a notar un lenguaje titubeante aislado y dificultades para encontrar palabras sin otros síntomas neurológicos. La exploración neurológica revela anomia y una puntuación Mini Examen del Estado Mental de 29/30 por repetición deficiente de la frase propuesta. La resonancia magnética muestra atrofia cortical notable con predominio claro en la región temporoparietal izquierda. Se diagnosticó variante logopénica de afasia progresiva primaria.
¿Cuál es el cuadro histopatológico más frecuente en la variante logopénica de afasia progresiva primaria?
Depósito de TDP-43 (proteína de unión a ADN con respuesta transactiva de 43 kD).
Depósito de proteína tau.
Enfermedad de Alzheimer.
Imagen: Dreamstime/Alila07
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Respuesta: C. Enfermedad de Alzheimer.
Hay tres variantes de afasia progresiva primaria: 1) no fluente/agramática; 2) semántica, y 3) logopénica (es decir, variante logopénica de afasia progresiva primaria).[9] La variante no fluente/agramática se asocia principalmente a depósito de proteína tau. La variante semántica se asocia principalmente a depósito de TDP-43. La variante logopénica está muy vinculada a la histopatología de enfermedad de Alzheimer.
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Esta paciente es una mujer diestra de 66 años con 17 años de educación formal. Es contable jubilada que dejó de conducir hace 5 años por dificultades de percepción de la profundidad. Su marido refería que los cambios de color o las sombras en el suelo la provocaban confusión y tenía dificultad para leer la esfera del reloj y para integrar la información de escenas visuales complejas. Poco después notó dificultades para centrarse y multifuncionales, olvidos y cierto grado de confusión nocturna (pero sin alucinaciones). En la exploración se observa simultagnosia, heminegligencia visual izquierda y heminegligencia sensitiva izquierda. Tiene una puntuación del Mini-Examen del Estado Mental de 25/30. Como se observa en la imagen presenta un deterioro notable de la función visuoespacial.
Basándose en esta descripción breve, ¿dónde es más probable que haya comenzado el proceso neurodegenerativo?
Corteza parietoccipital izquierda con afectación predominante de la corriente visual posterior.
Corteza parietoccipital izquierda con afectación predominante de la corriente visual anterior.
Corteza parietoccipital derecha con afectación predominante de la corriente visual posterior.
Corteza parietoccipital derecha con afectación predominante de la corriente visual anterior.
Imagen cortesía: Memory and Aging Center, University of California, San Francisco
Enfermedad de Alzheimer: desafíos diagnósticos
Dra. Perrine Depireux | 23 de abril de 2021 | Autores
Respuesta: C.
Este es un caso típico de atrofia cortical posterior, trastorno neurodegenerativo asociado a atrofia de la corteza parietoccipital, sobre todo en el hemisferio derecho. La atrofia cortical posterior se considera una variante visual de enfermedad de Alzheimer. Se caracteriza por disfunción visuoespacial progresiva en ausencia de patología ocular.[10]. La atrofia cortical posterior puede dañar la corteza occipitotemporal medial e inferior (corriente anterior, señalada con flechas) con defectos de percepción del color y del reconocimiento de objetos pero también puede dañar la corteza occipitotemporoparietal lateral (corriente posterior) con discapacidades visuoespaciales que alteran la percepción del movimiento (acinetopsia) o síndrome de Balint.[10]
Reconocer y tratar de inmediato el ictus hemorrágico e isquémico es decisivo para restablecer el flujo sanguíneo cerebral y la función neurológica. ¿Sabe cómo reconocer y tratar mejor el ictus?
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Dra. Perrine Depireux
Residente, Neurología, Université Catholique de Louvain,Bruselas, Bélgica; Académica visitante, University of California, San Francisco, California, Estados Unidos
Conflictos de interés
La Dra. Perrine Depireux ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Esta presentación fue publicada originalmente en Medscape.com, el 26 de octubre de 2020.
Beach TG, Monsell SE, Phillips LE, Kukull W. Accuracy of the clinical diagnosis of Alzheimer disease at National Institute on Aging Alzheimer Disease Centers, 2005-2010. J Neuropathol Exp Neurol. Abr 2012;71(4):266-73. doi: 10.1097/NEN.0b013e31824b211b. PMID: 22437338. Fuente
Tartaglia MC, Vitali P, Migliaccio R, Agosta F, y col. Neuroimaging in dementia. Continuum (Minneap Minn). Abr 2010;16(2 Dementia):153-75. doi: 10.1212/01.CON.0000368217.09706.22. PMID: 22810286. Fuente
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Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, y cols. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 15 Mar 2011;76(11):1006-14. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821103e6. PMID: 21325651. Fuente
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